Un hombre de 70 años fue evaluado en la consulta de reumatología de este hospital por un derrame pleural izquierdo recurrente.
Cinco años antes de esta presentación, el paciente tenía dolor en los hombros y los músculos proximales de los brazos y las piernas. El dolor era peor por la mañana y se asociaba con fatiga. No había rigidez asociada. La velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva estaban elevados. Se inició prednisona para el tratamiento de un diagnóstico de trabajo de polimialgia reumática y los síntomas remitieron rápidamente. Durante el año siguiente, los intentos de suspender la prednisona provocaron mialgias recurrentes, así como elevaciones en la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva.
Tres años antes de esta presentación, presentó hinchazón, eritema y dolor en la porción cartilaginosa de la oreja izquierda, respetando el lóbulo de la oreja ( Figura 1 ). No hubo reducción de estos síntomas después de que se inició la terapia antibacteriana empírica para el tratamiento de la presunta celulitis. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvieron los síntomas relacionados con el oído; sin embargo, recurrieron cuando se disminuyó la dosis de prednisona. La biopsia del pabellón auricular izquierdo reveló inflamación pericondral y cambios degenerativos en el cartílago. Se aumentó la dosis de prednisona por un diagnóstico presuntivo de policondritis recidivante. Los síntomas relacionados con el oído se resolvieron y se inició terapia semanal con metotrexato.
Figura 1. Fotografías clínicas.
Una fotografía de la parte posterior de la oreja izquierda. (Panel A) obtenido 3 años antes de esta presentación mues
Durante los siguientes 6 meses, los intentos de disminuir la dosis de prednisona se asociaron con un empeoramiento de los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos, junto con elevaciones en la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva. La tasa de sedimentación de eritrocitos fue tan alta como 89 mm por hora (rango de referencia, 0 a 13) y el nivel de proteína C reactiva tan alto como 73,6 mg por litro (valor de referencia, <8,0).
Dos años antes de esta presentación, el paciente inició tratamiento con tocilizumab por fatiga, nivel de proteína C reactiva marcadamente elevado y velocidad de sedimentación globular elevada, todo lo cual persistió a pesar del tratamiento con prednisona y metotrexato. La administración de tocilizumab permitió la reducción gradual de la prednisona a una dosis más baja sin causar una exacerbación de los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos.
Dos semanas después de que el paciente comenzara a recibir la terapia con tocilizumab, y al disminuir la dosis de prednisona, se desarrolló dolor e hinchazón en la pierna derecha; El examen de ultrasonido reveló una trombosis venosa profunda distal en la vena tibial posterior derecha. La ecografía repetida de la pierna realizada 2 semanas después no mostró propagación de la trombosis venosa profunda y el dolor y la hinchazón se resolvieron con el uso continuo de una media de compresión y la elevación de la pierna derecha. Sin embargo, 2 meses más tarde, cuando se inició una reducción adicional de la dosis de prednisona, los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos reaparecieron y se desarrolló dolor e hinchazón en la pierna izquierda. El examen de ultrasonido reveló trombosis venosa profunda en las venas poplítea izquierda y de la pantorrilla izquierda y en la vena femoral derecha. Se inició tratamiento con rivaroxabán. El desarrollo de trombosis venosa profunda recurrente se atribuyó a la enfermedad inflamatoria subyacente. Se aumentó la dosis de prednisona, se continuó con metotrexato y se reemplazó el tratamiento con tocilizumab por infliximab.
Durante los siguientes 6 meses, los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos empeoraron cuando se intentó disminuir la dosis de prednisona, y estas condiciones disminuyeron solo cuando se aumentó la dosis de prednisona. Los análisis de sangre para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), factor reumatoide y anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado fueron negativos. Quince meses antes de esta presentación se inició tratamiento con rituximab. Sin embargo, después de un intento de disminuir la dosis de prednisona, se desarrolló una escleritis bilateral ( Figura 1); se volvió a aumentar la dosis de prednisona, con lo que se resolvió el dolor y el enrojecimiento ocular. Durante los siguientes 3 meses, los intentos de disminuir la dosis de prednisona dieron como resultado episodios recurrentes de escleritis y síntomas inflamatorios de articulaciones y cartílagos; no se administró tratamiento adicional con rituximab.
Un año antes de la presentación actual, se inició tratamiento con ciclofosfamida en dosis bajas, pero el uso de este medicamento se complicó con una neutropenia severa, que no permitió escalar la dosis. Nueve meses antes de esta presentación se suspendió el tratamiento con ciclofosfamida y se reinició el tratamiento con tocilizumab intravenoso dada su eficacia previa en este paciente. Sin embargo, el uso de tocilizumab también resultó en una neutropenia moderada pero transitoria después de cada infusión.
Siete meses antes de esta presentación, desarrolló dolor torácico pleurítico en el lado inferior izquierdo, junto con disnea de esfuerzo y tos seca. La radiografía de tórax reveló un derrame pleural izquierdo moderado ( Figura 2A y 2B ).
Figura 2. Estudios de imagen del tórax.
Las radiografías de tórax posteroanterior (Panel A) y lateral (Panel B) obtenidas 7 meses antes de esta presentación muestran un derrame pleural izquierdo moderado (flechas). Una imagen de TC axial con contraste a través del tórax (Panel C), obtenida después de la toracocentesis, muestra un pequeño derrame pleural izquierdo y un pequeño derrame pleural derecho (flechas) con atelectasia bibasal pero sin consolidación, nódulos o linfadenopatía. Seis meses después, una imagen de TC axial a través del tórax (Panel D), obtenido sin contraste intravenoso, muestra un pequeño derrame pleural izquierdo (flechas) que es más grande de lo que era en la imagen de TC anterior.
Se realizó toracocentesis y se extrajo 1 litro de líquido pleural color pajizo; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La tinción de Gram del líquido pleural reveló abundantes células polimorfonucleares pero ningún organismo; los cultivos de bacterias, hongos y micobacterias no desarrollaron. El examen citológico del líquido pleural no reveló células malignas. La tomografía computarizada (TC) de tórax (realizada después de drenar el líquido pleural) mostró un pequeño derrame pleural izquierdo, un pequeño derrame pleural derecho y atelectasia dependiente bibasilar sin consolidación, nódulos o linfadenopatía ( Figura 2C ).). Los derrames pleurales se atribuyeron a una enfermedad inflamatoria en curso. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvió la pleuresía y la disnea. Cinco meses antes de esta presentación, se suspendió la terapia con tocilizumab y se inició tofacitinib. Una semana antes de esta presentación, el paciente tuvo un inicio repentino de dolor de espalda en el lado izquierdo. Se realizaron estudios de imagen.
La TC de tórax y abdomen, realizada 6 meses después de la primera TC de tórax, reveló un pequeño derrame pleural izquierdo que era más grande que en la primera TC de tórax ( Figura 2D ). También se observa un cálculo punteado en polo inferior del riñón izquierdo, sin evidencia de hidronefrosis.
El paciente se presentó al consultorio de reumatología para una evaluación adicional. No presentaba disnea, tos ni fiebre. En el examen, la temperatura era de 36,7°C, la frecuencia cardíaca de 64 latidos por minuto, la presión arterial de 145/75 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 29,2. No había enrojecimiento escleral ni eritema del hélix de la oreja. Los ruidos cardíacos eran regulares. Los ruidos respiratorios estaban disminuidos en la base del pulmón izquierdo. No había edema en las piernas, hinchazón o sensibilidad en las articulaciones, púrpura, petequias o déficits en la fuerza motora.
El paciente tenía antecedentes de adenocarcinoma mucinoso de ciego, que había sido diagnosticado 10 años antes de esta presentación y había sido tratado con colectomía laparoscópica del lado derecho del colon y con terapia con oxaliplatino, sin evidencia de recurrencia. Otros antecedentes incluyeron neuropatía periférica (atribuida a la terapia con oxaliplatino), hipotiroidismo y gammapatía monoclonal de significado incierto. La anemia macrocítica había estado presente durante 3 años antes de esta presentación, con niveles sanguíneos normales de cobalamina y folato. El paciente también tenía antecedentes de leucopenia y neutropenia; estas condiciones habían ocurrido de forma intermitente en el transcurso de los 10 años anteriores a esta presentación, pero fueron más pronunciadas después del tratamiento con ciclofosfamida y tocilizumab. Los medicamentos incluyeron alendronato, atorvastatina, colecalciferol, ácido fólico, levotiroxina, metotrexato, omeprazol, prednisona, rivaroxabán, trimetoprim-sulfametoxazol y tofacitinib. El paciente bebía alcohol ocasionalmente; no fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Vivía en Nueva Inglaterra y estaba jubilado. No había antecedentes familiares de enfermedad autoinmune.
Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa y tirotropina eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal. La prueba de anticuerpos antinucleares fue negativa. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .
Se realizó una prueba diagnóstica y se tomaron decisiones de manejo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 70 años se presentó con un derrame pleural izquierdo recurrente en el contexto de una enfermedad sistémica grave que se caracterizó por dolor musculoesquelético, condritis, trombosis venosa profunda recurrente, escleritis y niveles elevados de reactivos de fase aguda. Su presentación se caracterizó por una serie de síntomas inflamatorios aparentemente no relacionados y progresivos, refractarios al tratamiento con medicamentos distintos a los glucocorticoides.
POLIMIALGIA REUMÁTICA
Los síntomas iniciales de dolor en los hombros y la cintura escapular de este paciente se diagnosticaron como polimialgia reumática. La polimialgia reumática es un nombre inapropiado, ya que esta afección no afecta principalmente a los músculos ni causa debilidad. Específicamente, los síntomas de dolor o rigidez asociados con la polimialgia reumática son causados por bursitis interespinosa, subacromial y trocantérica. Los síntomas responden en gran medida al tratamiento con dosis bajas a moderadas de glucocorticoides; sin embargo, la reducción gradual del tratamiento durante un período de muchos meses suele ser necesaria antes de que los síntomas desaparezcan por completo. En casos sospechosos, es importante mantener un alto índice de sospecha de enfermedades concurrentes. En aproximadamente 10 a 20% de los pacientes que tienen polimialgia reumática, se puede desarrollar arteritis de células gigantes. 1Este paciente no tenía síntomas ni anomalías vasculares que sugirieran una vasculitis concomitante de grandes vasos. La polimialgia reumática puede ser un presagio de la artritis reumatoide; sin embargo, este paciente no tenía características de artritis periférica. Se han informado síntomas musculoesqueléticos dentro del espectro de la polimialgia reumática en asociación con varios tipos de cáncer, particularmente neoplasias hematológicas.
CONDRITIS AURICULAR
Este paciente tenía características clínicas de condritis auricular, incluida la inflamación cartilaginosa en el oído externo, sin afectar el lóbulo de la oreja no cartilaginoso. Los síntomas de condritis no se asocian comúnmente con la polimialgia reumática. El diagnóstico diferencial de enfermedades sistémicas que se manifiestan por síntomas de condritis auricular es limitado. La policondritis recidivante es una enfermedad inflamatoria caracterizada en parte por la inflamación cartilaginosa del oído, la nariz, las vías respiratorias y las articulaciones. 2La condritis de la nariz y las vías respiratorias puede ser sutil y pasarse por alto. Es importante obtener información adicional del paciente, incluso si tenía dolor nasal, dificultad para respirar, tos, sensibilidad en el cuello o dolor en la pared torácica. Dada la morbilidad y mortalidad asociadas con la condritis de las vías respiratorias, la presencia de síntomas que involucran las vías respiratorias justifica una evaluación adicional para estenosis subglótica y traqueobroncomalacia mediante visualización directa de las vías respiratorias o imágenes no invasivas.
La inflamación cartilaginosa del oído, la nariz y las vías respiratorias también es una característica de la granulomatosis con poliangitis (GPA). Las características clínicas de la GPA se superponen con las de la policondritis recidivante. La ausencia de ANCA detectables y de compromiso renal en este paciente es más consistente con policondritis recidivante que con GPA. Este paciente posteriormente tuvo escleritis, que es una característica tanto de la GPA como de la policondritis recidivante. Aunque las infecciones (incluidas las micobacterianas) también causan condritis del oído en raras ocasiones, es poco probable que sean la causa de la presentación de este paciente debido a la naturaleza crónica y recidivante del dolor de oído, con una reducción de los síntomas observada en respuesta a los glucocorticoides.
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA RECURRENTE
Otra característica notable de la historia de este paciente es el desarrollo de una trombosis venosa profunda. La trombosis venosa profunda recurrente plantea la posibilidad de una enfermedad hipercoagulable subyacente o un cáncer oculto, especialmente dado el antecedente de adenocarcinoma gastrointestinal. La enfermedad tromboembólica se produce en asociación con un amplio espectro de enfermedades inflamatorias sistémicas, incluidas muchas formas de vasculitis. 3
DERRAME PLEURAL EXUDATIVO
Siete meses antes de la presentación actual de este paciente, tuvo un derrame pleural izquierdo. El análisis del líquido pleural reveló un derrame exudativo estéril sin evidencia citológica de cáncer. Los derrames pleurales exudativos están asociados con ciertas enfermedades reumatológicas. La serositis es común en pacientes con lupus eritematoso sistémico; sin embargo, este diagnóstico puede descartarse esencialmente en este caso, dados los niveles indetectables de anticuerpos antinucleares del paciente y la ausencia de otras características de apoyo. Los derrames pleurales en pacientes con artritis reumatoide se asocian característicamente con un pH bajo y un nivel bajo de glucosa en el líquido pleural 4; no nos dan el pH del líquido pleural de este paciente, pero el nivel de glucosa no era bajo. Los derrames exudativos ocurren raramente en pacientes con GPA, pero no son una característica de la policondritis recidivante. Es importante considerar las enfermedades autoinflamatorias, como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, en casos de serositis recurrente con inflamación sistémica y dolor musculoesquelético. El desarrollo de un derrame pleural exudativo más tarde en el curso de la enfermedad amplía, en lugar de estrechar, el diagnóstico diferencial en este caso.
ANOMALÍAS HEMATOLÓGICAS
Este paciente tenía anomalías de laboratorio compatibles con anemia macrocítica, neutropenia y gammapatía monoclonal. La anemia de las enfermedades crónicas, que comúnmente se asocia con enfermedades inflamatorias sistémicas, se caracteriza por anemia normocítica o microcítica. La anemia macrocítica es extremadamente rara en la mayoría de las enfermedades reumatológicas, a menos que sea causada por los efectos tóxicos de la medicación. Después de descartar las causas comunes de anemia macrocítica, este hallazgo puede indicar una enfermedad de la médula ósea, como un síndrome mielodisplásico. Se han informado síndromes mielodisplásicos concomitantes en asociación con un espectro de enfermedades inflamatorias, incluida la policondritis recidivante en hombres mayores. 5,6Los efectos tóxicos resultantes del uso de medicamentos son la causa más común de neutropenia en pacientes con enfermedades reumatológicas; sin embargo, la neutropenia puede ser una característica del lupus eritematoso sistémico o del síndrome de Felty. Finalmente, la gammapatía monoclonal sugiere la posibilidad de mieloma múltiple, una condición que puede ocurrir simultáneamente con la polimialgia reumática.
SÍNDROME VEXAS
A fines de 2020, se informó una nueva entidad de enfermedad que se denominó síndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) síndrome) ( (vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, somático). 7 El síndrome VEXAS está causado por mutaciones somáticas en UBA1 (el gen que codifica la enzima activadora del modificador similar a la ubiquitina 1), que inicia el primer paso de la ubiquitilación celular. Las mutaciones surgen más tarde en la vida y se limitan a las células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea y las células mieloides (p. ej., neutrófilos y monocitos) en la sangre periférica. Dado que UBA1 es un gen ligado al cromosoma X y las mujeres están protegidas por un segundo alelo, el síndrome VEXAS ocurre casi exclusivamente en hombres. La mayoría de las mutaciones que definen la enfermedad son mutaciones sin sentido en el codón 41 en UBA1, que altera la traducción y la función de la isoforma citoplasmática de la enzima UBA1.
Los pacientes con síndrome VEXAS pueden tener síntomas inflamatorios que simulan enfermedades reumatológicas. 8 Específicamente, los pacientes con síndrome VEXAS pueden cumplir con los criterios de diagnóstico o clasificación para una o más enfermedades, que incluyen policondritis recidivante, poliarteritis nodosa, arteritis de células gigantes, síndrome de Sweet, vasculitis asociada a ANCA, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Still del adulto. 7,9,10 Este paciente tenía varias características clínicas compatibles con el síndrome VEXAS. La condritis es una característica clínica común en pacientes con síndrome de VEXAS, generalmente se limita al oído o la nariz y puede ser transitoria y sutil sin daño resultante. 7La fiebre y las manifestaciones cutáneas que reflejan dermatosis neutrofílica, vasculitis leucocitoclástica o vasculitis de vasos medianos son comunes en pacientes con síndrome VEXAS pero no estuvieron presentes en este caso. 7 Puede ocurrir afectación pulmonar, a menudo en las últimas etapas de la enfermedad. La alveolitis neutrofílica estéril es la manifestación pulmonar más común, pero se han informado derrames pleurales exudativos en una minoría de pacientes. Se han descrito condiciones musculoesqueléticas que pueden simular polimialgia reumática. La enfermedad tromboembólica recurrente, en ausencia de factores de riesgo tradicionales de hipercoagulabilidad, es común en pacientes con síndrome VEXAS. La inflamación puede ser grave y difícil de tratar, y solo los glucocorticoides han demostrado una eficacia constante para mejorar los síntomas. 7,11
Además de la enfermedad inflamatoria sistémica, la insuficiencia progresiva de la médula ósea es una característica definitoria del síndrome VEXAS. Las mutaciones en UBA1 en las células madre de la médula ósea y en las células progenitoras hematopoyéticas, con la subsiguiente expansión clonal, dan como resultado anomalías hematológicas. La macrocitosis es la manifestación hematológica más común y suele ser una característica temprana de la enfermedad. Las citopenias progresivas, especialmente la trombocitopenia y la linfopenia, ocurren en las últimas fases de la enfermedad. 12 Las biopsias de médula ósea que se realizan en pacientes con síndrome VEXAS típicamente revelan médula hipercelular con predominio mieloide. Numerosas vacuolas citoplasmáticas en células precursoras eritroides y mieloides están presentes en el aspirado de médula ósea en casi todos los pacientes con síndrome VEXAS.8 Se ha informado gammapatía monoclonal en aproximadamente el 20% de los pacientes. 7 Las biopsias seriadas de médula ósea pueden revelar la progresión al síndrome mielodisplásico o al mieloma múltiple. 12
Se ha propuesto un algoritmo clínico simple para identificar pacientes con síndrome VEXAS con una precisión casi perfecta. 13 Es probable que los hombres con condritis del oído o la nariz tengan el síndrome VEXAS si el volumen corpuscular medio es superior a 100 fl o si el recuento de plaquetas es superior a 200.000 por microlitro. Cuando se aplica el algoritmo a este paciente, los hallazgos sugieren que las pruebas genéticas confirmarán el diagnóstico del síndrome VEXAS. Se debe realizar una biopsia de médula ósea para descartar cáncer hematológico; sin embargo, las pruebas genéticas para el síndrome VEXAS se pueden realizar en la médula ósea o en las células de sangre periférica, ya que la carga mutacional suele ser alta en ambos compartimentos.
IMPRESIÓN CLÍNICA
La naturaleza episódica del síndrome y la respuesta a los glucocorticoides sugerían un proceso de enfermedad autoinmune o autoinflamatoria, y la concurrencia de dolor musculoesquelético inflamatorio, condritis recurrente, escleritis y derrame pleural apoyaba la idea de que todas las características estaban vinculadas por un solo proceso. El aspecto más destacado de la presentación de este paciente fue la profunda refractariedad a múltiples agentes inmunosupresores. Junto con la macrocitosis latente y progresiva, la consideración diagnóstica principal fue un proceso autoinflamatorio causado por un síndrome mielodisplásico subyacente. Se programó una biopsia de médula ósea para evaluar el síndrome mielodisplásico. Sobre la base del grado observado de refractariedad a múltiples medicamentos inmunosupresores y la presencia de condritis, macrocitosis,
Diagnostico clínico presuntivo
Síndrome de VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) syndrome
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia de médula ósea. La muestra de biopsia central era hipercelular para la edad del paciente. La muestra de médula mostró hematopoyesis trilinaje en maduración con una relación mieloide a eritroide aumentada. El frotis de aspirado mostró maduración completa de elementos mieloides y eritroides. Había múltiples vacuolas citoplasmáticas, principalmente en elementos mieloides tempranos (incluidos promielocitos, mielocitos ocasionales y blastos raros) y con poca frecuencia en precursores eritroides tempranos ( Figura 3 ). Las vacuolas no eran conspicuas en elementos mieloides o eritroides más maduros o en células linfoides. En la tinción de hierro, un frotis de aspirado mostró una disminución de las reservas de hierro y ausencia de sideroblastos anulares.
Figura 3. Aspirado de Médula Ósea.
Tinción de Wright–Giemsa staining de un aspirado de médula que muestra múltiples vacuolas en un mieloblalsto (panel A flecha), y un promielocito (panel B flecha)
La citometría de flujo reveló un 5 % de células T (sin anomalías inmunofenotípicas y una proporción normal de células CD4 a células CD8), menos del 1 % de células asesinas naturales, células B no detectables y ningún aumento de blastos mieloides. La secuenciación de próxima generación reveló variantes de un solo nucleótido en DNMT3A y TET2 ; en ausencia de evidencia morfológica de displasia, estas variantes se interpretaron como hematopoyesis clonal de potencial indeterminado. El análisis citogenético mostró un cariotipo masculino normal (46,XY).
Además, se envió sangre periférica al Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud. Se identificó una única variante (c.122T→G; p.Met41Thr) en el gen UBA1 mediante secuenciación de Sanger. Junto con los hallazgos clínicos y patológicos en este caso, esta anomalía genética confirma un diagnóstico de síndrome VEXAS. La variante p.Met41Thr es la mutación más común que causa el síndrome VEXAS. 7,8 La presencia de vacuolas citoplasmáticas, como se ve en este caso, no es un hallazgo específico; también se pueden observar en elementos de la médula asociados con toxicidad por zinc, deficiencia de cobre, consumo de alcohol y síndrome mielodisplásico, así como en ciertos tipos de células neoplásicas. Sin embargo, la mutación en UBA1 indica que las vacuolas están relacionadas con el síndrome de VEXAS y no con alguna otra causa.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
SÍNDROME DE VEXAS (VACUOLES, E1 ENZYME, X-LINKED, AUTOINFLAMMATORY, SOMATIC) SYNDROME
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Los glucocorticoides, con requisitos de dosis que aumentaron gradualmente con el tiempo, fueron la única intervención consistentemente efectiva para controlar los episodios inflamatorios agudos de este paciente. Al principio de lo que ahora sabemos que es el curso de la enfermedad del síndrome VEXAS en este paciente, las dosis bajas de prednisona, por lo general menores o iguales a 10 mg diarios, fueron suficientes para prevenir la exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, entre 3 y 4 años después de la aparición de la enfermedad, se necesitaban dosis más altas, generalmente en el rango de 20 a 30 mg diarios, para prevenir los brotes. Entre los agentes ahorradores de glucocorticoides que se usaron en este paciente, el antagonismo del receptor de interleucina-6 con tocilizumab intravenoso permitió la dosis diaria más baja de prednisona, pero el tratamiento se complicó con una neutropenia grave. El tratamiento empírico con rituximab no proporcionó un efecto ahorrador de glucocorticoides y provocó una depleción persistente de células B CD19+ en la sangre periférica durante casi 30 meses. Tras realizar un diagnóstico definitivo de síndrome VEXAS, hemos considerado el trasplante alogénico de células madre, ya que mutaciones enLos UBA1 están restringidos a las células hematopoyéticas y son causales del fenotipo clínico del síndrome VEXAS. En este momento, aún no se ha identificado un síndrome mielodisplásico manifiesto en el análisis de la médula ósea y aún no se han desarrollado citopenias dependientes de transfusiones; la presencia de cualquiera de estos compensaría el riesgo de trasplante de células madre.
PERSPECTIVA DEL PACIENTE
El paciente: Debido a que el síndrome de VEXAS no se identificó hasta finales de 2020, los últimos 5 años han sido un tiempo continuo de prueba y error en torno a los tratamientos para aliviar los síntomas de mi enfermedad entonces no identificada. Qué frustrante fue para mí escuchar, una y otra vez, que necesitábamos cambiar a un nuevo medicamento porque el actual simplemente no estaba funcionando.
Después de que mi enfermedad fuera diagnosticada como síndrome VEXAS, me sentí aliviado al saber exactamente con qué enfermedad había estado lidiando todo este tiempo. Pero incluso ahora, no estoy seguro de cuál será mi tratamiento en el futuro. El trasplante de células madre no ocupa un lugar destacado en mi "lista de deseos", pero si fuera necesario, consideraría aceptar los riesgos en lugar de seguir teniendo mi vida afectada por el síndrome VEXAS. Tengo la esperanza de que los médicos finalmente encuentren un tratamiento que controle esta enfermedad de una vez por todas.
DIRECCIONES FUTURAS
El descubrimiento del síndrome VEXAS tiene implicaciones clínicas importantes. La enfermedad se identificó con el uso de un enfoque de genotipo primero, mediante el cual se consultó una gran base de datos genética en busca de nuevas variantes genéticas independientes del fenotipo clínico para identificar un conjunto de pacientes con mutaciones somáticas en UBA1 . 7 A medida que las bases de datos de secuenciación genética continúan acumulándose, es posible descubrir nuevas enfermedades que pueden ser difíciles de reconocer al lado de la cama. El síndrome de VEXAS también destaca el concepto de que las mutaciones somáticas son causales en las enfermedades inflamatorias de aparición en adultos. 7Las mutaciones somáticas ocurren después de la concepción, están restringidas al tejido, se acumulan con la edad y no son hereditarias si ocurren fuera del tejido gonadal. Como tales, las mutaciones somáticas probablemente jugarán un papel causal en un espectro de enfermedades distintas al cáncer, especialmente en condiciones en las que el inicio se produce a edades avanzadas. 14 Finalmente, el síndrome VEXAS representa una nueva clase de enfermedades hematológicas e inflamatorias que se define por mutaciones somáticas en las células hematopoyéticas con inflamación sistémica resultante y efectos patológicos progresivos en la médula ósea. 8
Este caso, y el síndrome de VEXAS en general, ilustra una paradoja interesante en el razonamiento médico. En la mayoría de las enfermedades sistémicas, el diagnóstico diferencial comienza con un amplio número de diagnósticos posibles y, por lo general, se reduce con el tiempo, a medida que surgen nuevos síntomas, para finalmente converger en un diagnóstico final. En el síndrome de VEXAS, el diagnóstico diferencial comienza con una lista amplia, pero continúa ampliándose con el tiempo, a medida que las nuevas características de la enfermedad conducen a posibilidades de diagnóstico adicionales. Reconocer este patrón puede ser importante para "convergir" en el diagnóstico correcto.
Traducción de:
“A 70-Year-Old Man with a Recurrent Left Pleural Effusion”
Peter C. Grayson, M.D., Cory A. Perugino, D.O., Vincent V. Dinculescu, M.D., and Judith A. Ferry, M.D.
The New England Journal of Medicine
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115847?query=featured_home
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