Cromomicosis o cromoblastomicosis.

Este paciente que consultó por esta lesión verrugosa se planteó  el diagnóstico diferencial  entre Cromomicosis vs Tuberculosis verrugosa. El diagnóstico histopatológico fue de una cromomicosis

CROMOMICOSIS

INTRODUCCIÓN

La cromoblastomicosis (también conocida como cromomicosis) es una enfermedad fúngica granulomatosa, crónica e indolente causada por la inoculación transcutánea de propágulos (conidios y/o micelios) de varias especies de hongos melanizados. La cromoblastomicosis ocurre en climas tropicales y subtropicales y es una de las micosis de implantación (subcutánea) endémicas más comunes. La enfermedad puede tener un impacto importante en la salud pública y está reconocida oficialmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una enfermedad tropical desatendida (NTD) [ 1 ].

La infección comienza en el sitio de inoculación, afecta los tejidos cutáneos y subcutáneos y presenta diversos hallazgos clínicos. La enfermedad temprana a menudo se presenta como máculas o pápulas eritematosas que desarrollan características verrugosas o hiperqueratósicas (imagen 1) .

Imagen 1. Cromomicosis.

Pápula escamosa en la rodilla.

Sin tratamiento, la infección progresa lentamente a áreas más grandes de afectación de la piel con morfologías nodulares, verrugosas, tumorales, en placas o similares a cicatrices (imágenes 2,3,4,5,6).

Imagen 2. Cromomicosis.

Morfología nodular.

Imagen 3. Cromomicosis

Morfología verrugosa.

Imagen 4. Cromomicosis.

Morfología tumoral.

Imagen 5. Cromomicosis.

Morfología de placa.

Imagen 6. Cromomicosis.

Morfología cicatrizal.

La enfermedad grave puede asociarse con fibrosis tisular y linfedema, lo que lleva a una discapacidad física (imagen 7).

Imagen 7. Cromomicosis.

Linfedema crónico y lesiones hiperqueratósicas en miembro superior.

Los diversos hallazgos clínicos de la cromoblastomicosis simulan otras enfermedades infecciosas o no infecciosas. El diagnóstico se confirma mediante la identificación de elementos fúngicos característicos llamados células muriformes (también conocidas como cuerpos escleróticos o cuerpos de níspero) con una preparación de hidróxido de potasio o una biopsia de piel (imagen 8).

Imagen 8. Cromomicosis.

(A) Una lesión de placa nodular de cromoblastomicosis con varios "puntos negros" (flechas).

(B) Células muriformes patognomónicas en una preparación húmeda de hidróxido de potasio (KOH).

Aunque las lesiones pequeñas y tempranas de la cromoblastomicosis pueden tratarse con extirpación quirúrgica, la terapia antimicótica oral a largo plazo es el tratamiento de elección para la enfermedad más extensa. La enfermedad grave a menudo es refractaria al tratamiento.

MICROBIOLOGÍA

La cromoblastomicosis es causada por hongos melanizados (también conocidos como hongos pigmentados, dematiáceos, feoides o negros), principalmente los de la familia Herpotrichiellaceae [ 2 ]. Las infecciones son causadas principalmente por dos géneros: Fonsecaea spp ( F. pedrosoi , F. monophora , F. nubica , F. pugnacious y F. brasiliensis ) y Cladophialophora spp ( C. carrionii y C. samoensis ). F. pedrosoi y C. carrionii son las causas más frecuentes. Esporádicamente, Exophiala spp ( E. dermatitidis ,E. jeanselmei y E. spinifera ), Phialophora spp ( P. verrucosa y P. richardsiae ) y Rhinocladiella spp (R. aquaspersa , R. tropicalis y R. similis ) se aíslan de pacientes con cromoblastomicosis [ 3-16 ] .

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Los hongos melanizados son ubicuos en todo el mundo, especialmente en ambientes tropicales y subtropicales y en microhábitats orgánicos. La cromoblastomicosis es más frecuente en las regiones tropicales y subtropicales (Imagen 9). F. pedrosoi y C. carrionii , los agentes etiológicos más frecuentes, ocurren típicamente en climas húmedos o semiáridos, respectivamente [ 17-20 ]. Se han informado infecciones dispersas en zonas templadas, y hay informes raros de cromoblastomicosis que ocurren después de desastres naturales en áreas no endémicas [ 21,22 ].

Imagen 9. Distribución mundial de cromoblastomicosis basada en casos publicados

F: Fonsecaea ; C: Cladophialophora .

Las fuentes de infección para las personas en riesgo son el suelo y los productos vegetales. Se cree que, durante su vida saprobia, los hongos causantes de esta enfermedad viven en el suelo y/o en diversos fragmentos de plantas (p. ej., hojas, semillas espinosas, espinas, madera en descomposición, etc.). Esporádicamente, se han encontrado fragmentos de madera que contienen estructuras similares a células muriformes en muestras histológicas de cromoblastomicosis [ 20,23 ].

De acuerdo con estos hallazgos, el riesgo de infección está fuertemente asociado con el traumatismo cutáneo obtenido durante el trabajo al aire libre o actividades recreativas, como el agropastoralismo, la caza y el ecoturismo [ 2,17 ]. Se ha informado sobre el aislamiento de F. pedrosoi de las partes de la planta responsables del traumatismo penetrante que condujo a la cromoblastomicosis [ 24,25 ]. En algunos lugares endémicos, la cromoblastomicosis se considera una enfermedad ocupacional, que afecta principalmente a los trabajadores expuestos a materiales vegetales o suelos contaminados, como los trabajadores agrícolas y los jardineros [ 17-19 ].

La carga global de la enfermedad no se conoce con precisión porque, como muchas otras micosis endémicas, la cromoblastomicosis no es una enfermedad infecciosa de notificación obligatoria. Se estima que la incidencia varía de 1:6800 en Madagascar a 1:8,625,000 en los Estados Unidos. La carga global anual estimada de esta enfermedad es de alrededor de 10.000 casos [ 26 ]. Los datos de series de casos indican que la mayoría de los pacientes son hombres adultos [ 27-29 ]. A diferencia de la feohifomicosis (también causada por hongos melanizados), la mayoría de los pacientes son inmunocompetentes. La cromoblastomicosis no es una infección oportunista [ 30 ].

PATOGÉNESIS

Solo especies seleccionadas de hongos melanizados pueden sobrevivir en el cuerpo humano después de la penetración cutánea y causar manifestaciones clínicas [ 2,17,31,32 ]. Al igual que con otros hongos patógenos, es probable que múltiples factores de virulencia desempeñen un papel en el desarrollo de la enfermedad. Un tipo único de dimorfismo fúngico que da como resultado una arquitectura celular muriforme, la presencia de melanina en la pared celular fúngica, la hidrofobicidad y la adhesión celular se consideran características particularmente importantes [ 2,33-35 ]. Además, los mecanismos que interfieren con la respuesta del huésped pueden contribuir a la persistencia de la infección:

• Arquitectura de células muriformes : la arquitectura de células muriformes (estructuras marrones, redondas o poliédricas) se desarrolla después de la inoculación transcutánea y resiste las defensas del huésped, lo que facilita la progresión de la enfermedad [ 2 ]. Son altamente resistentes al ataque del sistema inmunológico. El examen ultraestructural de las células muriformes indica que algunas células muriformes consisten principalmente en materiales de almacenamiento (p. ej., lípidos, glucógeno) y pocos orgánulos; estas características pueden respaldar la capacidad de los hongos etiológicos para permanecer latentes en el tejido durante períodos prolongados y resistir el tratamiento [ 36]. Las células muriformes se multiplican en los tejidos del huésped por división plana (scissiparity). Otros términos utilizados para referirse a las células muriformes incluyen cuerpos escleróticos, cuerpos de níspero, cuerpos fumagoides, centavos de cobre, células de castaño y células meristemáticas.
• Propiedades adhesivas e hidrofobicidad de las células: las propiedades adhesivas de las células fúngicas y la hidrofobicidad de los elementos fúngicos pueden respaldar la adherencia de los elementos fúngicos al tejido huésped, lo que permite la transición a la morfología celular muriforme [ 2 ].
• Melanina : la melanina en las paredes celulares de los hongos puede ayudar a la evasión del sistema inmunitario del huésped. Los mecanismos propuestos incluyen protección contra enzimas proteolíticas y derivados de oxígeno o nitrógeno, así como inhibición de la fagocitosis [ 2 ].
• Respuesta inmunitaria del huésped : los macrófagos cutáneos, en asociación con una respuesta inmunitaria mediada por células, desempeñan un papel importante en el control del crecimiento fúngico [ 37 ]. En huéspedes inmunocompetentes, la reacción tisular a la infección fúngica incluye infiltrados granulomatosos densos, microabscesos y proliferación tisular [ 2,38 ].

Los factores genéticos pueden influir en la capacidad del huésped para resistir la infección. Se ha detectado un aumento del riesgo relativo de cromoblastomicosis en portadores de HLA-A29 [ 39,40 ]. Además, las mutaciones de la proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa ( CARD9 ) favorecen el desarrollo de diversas infecciones fúngicas [ 41-45 ]. Aunque la cromoblastomicosis prevalece en los hombres, no se ha determinado si los factores hormonales protegen a las mujeres, como en la paracoccidioidomicosis [ 46 ].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la cromoblastomicosis aparecen por primera vez en el sitio de la inoculación semanas o meses después del traumatismo. Es posible que los pacientes no recuerden el trauma desencadenante. Con mayor frecuencia, la infección ocurre en sitios propensos a traumatismos, como áreas expuestas de las extremidades inferiores y superiores. También se ha informado compromiso de los hombros, el tronco, las nalgas, los párpados, la nariz o las orejas (imagen 10) [ 2,27,38,47 ].

Imagen 10. Cromomicosis

Cromoblastomicosis que afecta la cara

La cromoblastomicosis se manifiesta inicialmente como una mácula eritematosa solitaria que puede evolucionar a una pápula rosada y lisa. Posteriormente pueden aparecer rasgos verrugosos e hiperqueratósicos (imagen 1). En ausencia de un diagnóstico y tratamiento tempranos, las lesiones pueden aumentar de tamaño y/o diseminarse localmente, produciendo lesiones satélite.

Las manifestaciones de la enfermedad progresiva son polimórficas [ 2,48 ]. Cinco morfologías suelen ocurrir [ 2 ]:

• Nodular : crecimiento moderadamente elevado, suave, rosado o violáceo con una superficie lisa, verrugosa o escamosa (imagen 1 y 11).

Imagen 11. Cromomicosis.

Morfología nodular.

• Verrugoso : crecimiento marcadamente hiperqueratósico, verrugoso y seco; a menudo ocurre a lo largo del borde del pie (imagen 3 y 12).

Imagen 12. Cromomicosis.

Morfología verrugosa.

• Tumoral : masas similares a tumores prominentes con morfología papilomatosa o lobulada, similar a una coliflor, que recubren restos y costras epidérmicas; a menudo ocurre en las extremidades inferiores (imagen 4).

• Cicatricial : placas planas que se expanden periféricamente con cicatrización atrófica central; a menudo exhiben una configuración anular, arciforme o serpiginosa. Las áreas afectadas suelen ser extensas (imagen 6).

• Placa : placa eritematosa a violácea, ligeramente elevada, infiltrada y escamosa; líneas marcadas de división pueden estar presentes. A menudo ocurre en las extremidades proximales, los hombros y las nalgas (imagen 5   .

Las manifestaciones clínicas dependen de factores como la virulencia fúngica, la localización anatómica de la infección y la respuesta del huésped. Las presentaciones nodulares, verrugosas y tumorales son las más frecuentes. Los pacientes con enfermedad avanzada pueden tener más de una morfología simultáneamente (imagen 5) [ 2,27,38,47 ].

El examen minucioso de la superficie de las lesiones a menudo revela numerosos puntos negros o una apariencia de "pimienta de cayena". Estos pequeños elementos representan pequeñas costras hemáticas, estructuras fúngicas pigmentadas y eliminación transepidérmica de restos celulares [ 49,50 ].

En la enfermedad temprana, los síntomas son mínimos. A medida que avanza la enfermedad, el prurito se convierte en un síntoma dominante y puede acompañarse de dolor local.

La propagación de la infección generalmente se limita a los tejidos cutáneos y subcutáneos. Las lesiones nuevas generalmente son el resultado de la diseminación contigua y/o la ocurrencia poco frecuente de diseminación linfática. Debido a que las lesiones son intensamente pruriginosas, se cree que el rascado también puede contribuir a la diseminación cutánea [ 2,27,38,47 ].

COMPLICACIONES

Las posibles complicaciones de la cromoblastomicosis incluyen fibrosis tisular incapacitante, infección secundaria, carcinoma de células escamosas y, en raras ocasiones, afectación de órganos internos:

• Fibrosis tisular : el curso lento y progresivo de la cromoblastomicosis da como resultado fibrosis tisular. También pueden ocurrir reacciones fibróticas en respuesta al inicio de la terapia antifúngica. En la mayoría de los casos, la fibrosis local es un proceso fibrótico irreversible, y se asocia con el entrecruzamiento del colágeno maduro debido a la actividad de la enzima transglutaminasa y lisil oxidasa. Estas enzimas se detectan a nivel circulante y tisular [ 51,52 ]. Las posibles secuelas incluyen bloqueo linfático, estasis, linfedema y elefantiasis.foto 2). Dependiendo del sitio de la infección, la fibrosis también puede provocar complicaciones como inmovilidad articular y ectropión.

• Infección bacteriana : la infección bacteriana secundaria es una complicación común de la enfermedad grave y puede provocar osteomielitis [ 2 ].

• Carcinoma de células escamosas : hay varios informes de carcinoma de células escamosas que ocurren en asociación con cromoblastomicosis grave. La cronicidad de la infección y la asociación con la infección bacteriana y el linfedema pueden contribuir al desarrollo de malignidad [ 53 ]. El tiempo de aparición de la malignidad ha oscilado entre 5 y 36 años [ 2,54,55 ].

• Compromiso de órganos internos : a diferencia de la esporotricosis y el micetoma, la cromoblastomicosis no compromete estructuras más profundas, como tendones, músculos, fascia y sitios osteoarticulares. La participación de órganos internos es rara [ 11 ]. Muchos de los primeros informes de cromoblastomicosis que afectan al cerebro o los pulmones ahora se reconocen como feohifomicosis en lugar de infecciones por cromoblastomicosis [ 56,57 ].

DIAGNÓSTICO

La posibilidad de cromoblastomicosis debe sospecharse en pacientes con pápulas, nódulos o placas persistentes, de crecimiento lento, cutáneos, verrugosos o hiperqueratósicos que viven o han viajado a regiones tropicales o subtropicales. Los puntos negros o una apariencia de "pimienta de cayena" en la superficie de la piel afectada es una característica clínica sugestiva útil (imagen 8). El diagnóstico se puede confirmar mediante la detección de células muriformes con una preparación de hidróxido de potasio (KOH) o una biopsia de piel. Los cultivos fúngicos se utilizan para identificar el género del organismo causante. Se requieren métodos moleculares para la identificación de especies [ 2,7 ].

HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO

Debido a que los hallazgos físicos son polimórficos, el diagnóstico diferencial a menudo incluye una variedad de enfermedades. Las características que respaldan un diagnóstico de cromoblastomicosis incluyen:

• El paciente reside o ha visitado lugares tropicales o subtropicales

• Historial de ocupación o recreación al aire libre.

• Antecedentes de lesión en el sitio de la lesión inicial

• Pápulas, nódulos o placas verrucosas o hiperqueratósicas o lesiones similares a coliflores o cicatrices

• Ubicación en la extremidad

• Puntos negros o apariencia de "pimienta de cayena" en la superficie de las lesiones

• Prurito (lesiones avanzadas)

• Tasa lenta de progresión de la enfermedad

La ausencia de cualquiera de estas características no excluye el diagnóstico. En particular, debido a que la inoculación puede ocurrir semanas o meses antes de la aparición de los hallazgos físicos, es posible que los pacientes no recuerden la lesión desencadenante.

Dermatoscopia: los pequeños puntos negros en la superficie de las lesiones de cromoblastomicosis se pueden observar a simple vista. Sin embargo, la evaluación dermatoscópica puede ayudar a visualizar estas áreas, apoyando la selección del mejor sitio de recolección de muestras para confirmar la infección por hongos [ 58 ].

Confirmación de infección por hongos:  un diagnóstico de cromoblastomicosis generalmente se confirma mediante la identificación de células muriformes con una preparación de KOH o una biopsia de piel. Se recomienda un cultivo fúngico para identificar el organismo causante.

Preparación de hidróxido de potasio:  el examen de raspados cutáneos superficiales de lesiones de cromoblastomicosis con una preparación de hidróxido de potasio (KOH) puede confirmar el diagnóstico a través de la detección de células muriformes y otras estructuras fúngicas de pigmentación marrón. Se prefieren las áreas de muestreo con puntos negros visibles o la apariencia de "pimienta de cayena", ya que esto puede aumentar la probabilidad de detectar elementos fúngicos (imagen 8).

Se puede agregar una tinción de blanco de calcoflúor a la preparación de KOH si los elementos fúngicos son escasos. Calcofluor white es un abrillantador fluorescente que se une a la celulosa y la quitina en las paredes celulares de los hongos y emite fluorescencia cuando se expone a la radiación ultravioleta, lo que facilita la detección de elementos fúngicos.

Biopsia de piel:  al igual que con las preparaciones de KOH, el sitio preferido para una biopsia de piel es un área de piel afectada con puntos negros visibles o una apariencia de "pimienta de cayena" [ 2 ]. El tipo preferido de biopsia es una biopsia incisional elíptica que incluye epidermis, dermis y tejido subcutáneo. La muestra se puede dividir, con una sección enviada para examen histopatológico y la segunda enviada para cultivo. Alternativamente, se pueden realizar dos biopsias con sacabocados.

El hallazgo histopatológico distintivo es la célula muriforme, que puede observarse sola o en grupos con la tinción de rutina con hematoxilina y eosina. Las células muriformes se pueden encontrar dentro de las células gigantes multinucleadas. Las características patológicas adicionales incluyen hiperqueratosis, hiperplasia pseudoepiteliomatosa, acantosis irregular e inflamación piogranulomatosa [ 59,60 ].

Cultivos fúngicos: una preparación de KOH o una biopsia de piel generalmente confirma un diagnóstico de cromoblastomicosis antes de que estén disponibles los resultados del cultivo. Se recomiendan cultivos fúngicos para identificar el organismo responsable.

Se prefieren muestras de biopsia de piel a raspados de piel o muestras exudativas para cultivo. Es más probable que las muestras de biopsia identifiquen el agente etiológico debido a la disminución de la contaminación bacteriana. Para minimizar aún más la contaminación bacteriana, se pueden utilizar medios que contengan antibióticos y cicloheximida para el cultivo [ 38 ].

Todas las causas fúngicas de cromoblastomicosis se manifiestan como colonias de crecimiento lento y pigmentación oscura (negra, marrón, gris o verde) en medios de agar micológicos. Con la excepción de las especies de Exophiala , que en las primeras etapas se presentan con una apariencia de levadura negra, todos los hongos causantes desarrollan micelios aéreos densos y pigmentados, generalmente de apariencia aterciopelada o flocosa [ 2,38,61 ].

La identificación del género causante ocurre a través del reconocimiento de la micromorfología del conidióforo (Imagen 13). Para una identificación precisa de las especies, se necesita una identificación molecular con secuenciación de genes específicos [ 7,10 ].

Imagen 13. Cromomicosis.

(A) Macromorfología de Fonsecaea pedrosoi.

(B) Micromorfología de  F. pedrosoi.

Serología:  en estudios de investigación, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y las técnicas de inmunodifusión han identificado anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) en personas con cromoblastomicosis o en personas asintomáticas que viven en áreas endémicas [ 62,63 ]. Sin embargo, no existen pruebas serológicas comerciales para confirmar el diagnóstico de cromoblastomicosis.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las lesiones crónicas, indolentes y polimórficas de la cromoblastomicosis pueden parecerse a infecciones causadas por virus, bacterias, protozoos y otros hongos. Además, varias enfermedades no infecciosas pueden simular cromoblastomicosis (tabla 1). Una preparación de hidróxido de potasio o una biopsia de piel que muestre células muriformes distinguen la cromoblastomicosis de estos trastornos.

Tabla 1

TRATAMIENTO

Ningún ensayo aleatorio ha evaluado los tratamientos para la cromoblastomicosis. El enfoque del tratamiento se basa principalmente en estudios no controlados, series de casos y opiniones de expertos.

Enfoque general:  se recomienda el tratamiento, pero puede ser un desafío. La probabilidad de curación completa parece disminuir con el aumento de la gravedad de la enfermedad.

Un sistema de clasificación de la gravedad de la enfermedad ayuda a guiar el enfoque del tratamiento [ 2 ]:

• Enfermedad leve : placa o nódulo solitario de menos de 5 cm de diámetro

• Enfermedad moderada : lesiones únicas o múltiples con morfología nodular, verrugosa o en placa, de menos de 15 cm de diámetro y que involucran una o dos áreas de piel adyacentes

• Enfermedad grave: afectación extensa de áreas cutáneas adyacentes o no adyacentes

La escisión quirúrgica puede ser curativa y es el enfoque terapéutico recomendado para la enfermedad leve tratable quirúrgicamente. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no buscan atención médica en esta etapa, y es menos probable que la cirugía sea curativa para la enfermedad de moderada a grave.

La terapia primaria para pacientes con enfermedad de moderada a grave es la administración de un agente antifúngico oral. El itraconazol es el agente más utilizado seguido de la terbinafina . Las respuestas al tratamiento varían. Los datos limitados sugieren que otros agentes antimicóticos orales, como el posaconazol , también pueden ser útiles.

Enfermedad refractaria:  no está claro cuál es el mejor enfoque para los pacientes que fallan en un curso de terapia antimicótica sistémica. Aunque faltan datos de alta calidad para respaldar este enfoque, se han utilizado combinaciones de agentes antimicóticos orales para el tratamiento de enfermedades refractarias a un solo agente. Entre cuatro pacientes con cromoblastomicosis refractaria a la monoterapia antimicótica oral, un régimen en el que se administraron terbinafina e itraconazol en semanas alternas se asoció con una mejoría o resolución clínica [ 64 ]. Las respuestas de la cromoblastomicosis refractaria a la terapia combinada con itraconazol y flucitosina también se documentan en una pequeña serie de casos y un informe de caso [ 65,66]. La adición de terapias físicas (p. ej., crioterapia, terapia de calor, terapia con láser o terapia fotodinámica) a la terapia antimicótica oral también puede ser útil.

OPCIONES DE TRATAMIENTO

Escisión quirúrgica:  la escisión quirúrgica puede curar la cromoblastomicosis y es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad leve. La escisión debe extenderse hacia el tejido subcutáneo y debe haber al menos un margen de 0,5 cm de piel de aspecto saludable en todos los márgenes. El examen dermatoscópico puede ayudar a delinear un margen lateral apropiado. No se recomienda la escisión quirúrgica para la enfermedad de moderada a grave; los márgenes clínicos menos definidos pueden aumentar el riesgo de implantación de elementos fúngicos en el tejido cutáneo o subcutáneo sano adyacente durante el procedimiento.

Agentes antimicóticos sistémicos:  las principales terapias antimicóticas sistémicas para la cromoblastomicosis son itraconazol y terbinafina . En los respondedores, la mejoría clínica (reducción y desaparición de las lesiones cutáneas) se produce lentamente, por lo general durante varios meses.

Con el tiempo, la fibrosis densa que se produce durante el tratamiento puede reducir la disponibilidad de fármacos antimicóticos a nivel tisular. Esto puede contribuir a las infecciones resistentes a los antimicóticos en pacientes con enfermedad de larga evolución [ 67 ].

Itraconazol:  el itraconazol es el agente antimicótico oral más común recetado para la cromoblastomicosis. Los adultos generalmente se tratan con 200 a 400 mg por día durante 8 a 36 meses. Las tasas de curación informadas oscilan entre el 15 y el 80 por ciento [ 2 ].

La eficacia del itraconazol está respaldada por pequeños estudios no controlados y series de casos. En un estudio no controlado de 19 pacientes con cromoblastomicosis de leve a grave secundaria a F. pedrosoi (18 pacientes) o F. compacta (1 paciente) que fueron tratados con 100 o 200 mg de itraconazol dos veces al día, ocho (todos con cromoblastomicosis leve a moderada) enfermedad) logró la curación clínica, micológica e histológica, siete (todos con enfermedad de moderada a grave) tuvieron curación clínica pero persistencia micológica o histológica, y los cuatro pacientes restantes (todos con enfermedad grave) tuvieron mejoría clínica pero persistencia micológica o histológica [ 68]. La duración media del tratamiento requerido para estas respuestas fue de aproximadamente 7, 25 y 18 meses, respectivamente.

La dosificación en pulsos de itraconazol (400 mg por día administrados una semana por mes durante 6 a 12 meses) puede ser un régimen alternativo eficaz. En una serie de seis pacientes con cromoblastomicosis por F. pedrosoi , cuatro lograron la curación dentro de los 12 meses de tratamiento [ 69 ]. También se documenta el tratamiento exitoso de un paciente con dosificación pulsada durante siete meses [ 70 ].

Los datos son insuficientes para sacar conclusiones definitivas sobre el impacto de las especies causantes específicas en la respuesta al itraconazol . Sin embargo, en un estudio no controlado que incluyó a 14 pacientes con cromoblastomicosis tratados con itraconazol durante cuatro a ocho meses, ocho de nueve pacientes con infecciones por C. carrionii lograron una curación aparente [ 71 ]. Por el contrario, solo dos de cinco pacientes con infecciones por F. pedrosoi lograron este criterio de valoración, y ambos requirieron terapia complementaria ( flucitosina o calor local).

La terapia con itraconazol generalmente se tolera bien. Los ejemplos de posibles efectos secundarios incluyen malestar gastrointestinal, erupciones cutáneas, dolor de cabeza, somnolencia, mareos y hepatotoxicidad. Se deben obtener pruebas de función hepática antes del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática preexistente. También se deben obtener pruebas de función hepática en pacientes que han sido tratados durante más de un mes. Los efectos secundarios del itraconazol se revisan con mayor detalle por separado. (Consulte "Farmacología de los azoles", sección sobre "Efectos adversos" .)

El itraconazol tiene múltiples interacciones farmacológicas. Las listas de medicamentos de los pacientes deben revisarse cuidadosamente antes del tratamiento. (Consulte "Farmacología de los azoles", sección sobre 'Interacciones farmacológicas' ).

Terbinafina:  la terbinafina es el segundo agente antimicótico oral más común que se administra para la cromoblastomicosis. Las dosis para adultos generalmente varían de 250 a 500 mg por día, con una duración que varía de meses a años, según la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.

Un estudio no controlado y los informes de casos respaldan el beneficio de la terbinafina para la cromoblastomicosis [ 72-76 ]. En el estudio no controlado, después de 12 meses de terapia con terbinafina (500 mg por día), 19 de 29 pacientes (66 por ciento) con infecciones por F. pedrosoi lograron una curación completa (resolución clínica completa o solo cicatrices residuales, curación micológica y cicatrización completa del tejido). en histopatología) [ 72 ]. No se informaron los resultados completos para un número menor de pacientes con infecciones por C. carrionii , pero los autores observaron respuestas preliminares favorables.

Una ventaja de la terbinafina es que tiene menos interacciones farmacológicas que el itraconazol . También existe la hipótesis de que las propiedades antifibróticas de la terbinafina pueden ser beneficiosas en la cromoblastomicosis.

Al igual que el itraconazol , la terbinafina suele tolerarse bien. Los posibles efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, malestar gastrointestinal, alteraciones del gusto, erupciones cutáneas y hepatotoxicidad. Los efectos secundarios raros incluyen reacciones graves a medicamentos (p. ej., reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]), lupus inducido por medicamentos, pancitopenia y pancreatitis.

Otros agentes antimicóticos sistémicos:  un pequeño estudio no controlado sugiere que el posaconazol , un agente antimicótico más nuevo, puede tratar la cromoblastomicosis. Entre seis pacientes con cromoblastomicosis refractaria a terbinafina , itraconazol o flucitosina , cuatro lograron respuestas clínicas completas y uno logró una respuesta clínica parcial después del tratamiento con 800 mg de posaconazol por día, administrados en dos o cuatro dosis divididas por hasta 12 meses [ 77 ].

Se produjeron respuestas parciales al voriconazol (200 mg dos veces al día) en tres pacientes con cromoblastomicosis grave refractaria a itraconazol y terbinafina durante 12 meses de tratamiento con voriconazol [ 78 ]. Isavuconazol no ha sido evaluado en esta enfermedad.

Aunque la anfotericina B sistémica, la flucitosina (como monoterapia), el ketoconazol y el tiabendazol se han utilizado para la cromoblastomicosis en el pasado, estos fármacos se han abandonado como terapias de rutina debido a su eficacia relativamente baja y/o riesgo de efectos secundarios graves [ 2 ].

Intervenciones físicas:  además de la escisión quirúrgica, se han empleado otros procedimientos para el tratamiento, como la crioterapia, la terapia con calor y las terapias basadas en la luz. Estas terapias se usan con mayor frecuencia como complementos del tratamiento antimicótico sistémico con el objetivo de mejorar las respuestas al tratamiento, reducir la duración de la terapia antimicótica oral y reducir la cantidad de sesiones de tratamiento físico necesarias. En particular, la administración de terapia antimicótica oral puede reducir la extensión de la enfermedad, haciendo que las lesiones sean más susceptibles a los tratamientos físicos [ 79 ]:

• Crioterapia: durante la crioterapia, se aplica nitrógeno líquido a la piel afectada con un hisopo de algodón o un dispositivo rociador. Se han utilizado diferentes duraciones de congelación, que van desde 30 segundos hasta cuatro minutos [ 2 ]. Normalmente se realizan dos ciclos de congelación y descongelación durante cada sesión de tratamiento. Aunque las lesiones pequeñas se pueden tratar en su totalidad durante una sola sesión de crioterapia, las lesiones más grandes a menudo se subdividen y las áreas lesionadas se tratan secuencialmente durante las sesiones posteriores.El beneficio de la crioterapia se informa en estudios no controlados y comparativos [ 80-83 ]. Uno de los estudios más grandes es un estudio no controlado en el que 22 pacientes con cromoblastomicosis fueron tratados con crioterapia sola o en combinación con itraconazol [ 80 ]. Al final del estudio, nueve pacientes se curaron (período clínicamente libre de enfermedad de al menos tres años), ocho estaban clínicamente libres de enfermedad pero tenían menos de tres años de seguimiento al final del estudio, dos permanecieron en tratamiento por lesiones activas, y tres no tuvieron éxito en el tratamiento. El número medio de sesiones de crioterapia administradas fue de 6,7 (rango de 1 a 22 sesiones). Las posibles complicaciones de la crioterapia incluyen dolor, edema, despigmentación, formación de ampollas y cicatrización. Por lo general, se evita el tratamiento de las áreas de flexión para minimizar el riesgo de formación de cicatrices restrictivas.

• Terapia de calor: la terapia de calor se realiza basándose en el conocimiento de que los hongos causales tienen temperaturas máximas de crecimiento de 42 a 46 °C (107,6 a 114,8 °F) [ 2 ]. El tratamiento implica la aplicación directa de calor a la piel lesionada. En los informes de casos, el uso de dispositivos como calentadores de bolsillo químicos y almohadillas térmicas solos o en combinación con la terapia antimicótica oral se ha asociado con una mejoría o resolución de la enfermedad [ 84-88 ].

• Terapias basadas en la luz: la resolución de la cromoblastomicosis después de la vaporización con láser de dióxido de carbono está documentada en informes de casos [ 89,90 ]. La mejoría clínica se ha asociado con la terapia fotodinámica sola o en combinación con la terapia antimicótica oral y está documentada en un pequeño estudio no controlado e informes de casos [ 91-93 ].

• Otras terapias. Otras terapias reportadas como beneficiosas en un pequeño número de pacientes incluyen imiquimod tópico [ 94 ] y glucano intramuscular [ 95 ].

Criterios para la curación:  es necesario un seguimiento a largo plazo para confirmar la erradicación de la infección. El tratamiento puede suspenderse cuando se cumplen los siguientes criterios:

• Resolución clínica (desaparición de las manifestaciones cutáneas a excepción de la cicatrización atrófica) mantenida durante al menos tres o cuatro meses

• Resolución del prurito y dolor local

• Biopsias de piel mensuales que demuestran ausencia de elementos fúngicos, atrofia epidérmica y reemplazo de inflamación granulomatosa por inflamación crónica y fibrosis densa durante tres meses consecutivos

• Preparación de hidróxido de potasio mensual negativa durante tres meses consecutivos

• Cultivo de tejido mensual negativo durante tres meses consecutivos

Después de suspender el tratamiento, se recomiendan evaluaciones clínicas, micológicas e histológicas periódicas para confirmar la curación [ 2,17,53,96 ]. Los pacientes deben ser seguidos durante al menos dos años con reevaluaciones realizadas cada tres o cuatro meses, incluido un examen físico, preparación de hidróxido de potasio, biopsia de piel y cultivo de tejidos.

PREVENCIÓN

La mejor forma de prevenir la cromoblastomicosis es evitar los traumatismos cutáneos en las zonas endémicas. Las personas con ocupaciones al aire libre en áreas endémicas deben usar equipo de protección como ropa, zapatos y guantes adecuados.

REFERENCES

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