Una mujer de 65 años ingresó en este hospital debido a una debilidad rápidamente progresiva en el brazo derecho y caídas recurrentes.
Doce años antes de este ingreso, la paciente notó un empeoramiento de la marcha y alteración del equilibrio, que progresó lentamente, y las caídas comenzaron a ocurrir 5 años antes de este ingreso. Su historial médico incluía encefalitis por sarampión, que le había sido diagnosticada cuando tenía 6 años de edad y había resultado en debilidad en el lado izquierdo, discapacidad visual y auditiva severa, y trastornos de la marcha y el equilibrio. Después de la terapia de rehabilitación, su equilibrio y forma de andar aparentemente se normalizaron, pero tenía una leve debilidad residual en el lado izquierdo, lo que resultó en un cambio de dominancia de la mano izquierda a la derecha.
Dos años antes de este ingreso, la paciente fue evaluada en la consulta de neurología de este hospital. Informó dificultades con el equilibrio, que empeoraron al girar la cabeza. No refirió desequilibrio, vértigo, dolor de espalda, parestesia o entumecimiento. En el examen, su función cognitiva estaba intacta y, aunque su habla era disártrica e hipofónica, estas anomalías podrían haber estado asociadas con su pérdida auditiva. El examen de los nervios craneales reveló movimientos oculares anormales, con sacudidas de onda cuadrada, seguimiento sacádico y nistagmo horizontal bilateral. La audición y la visión severamente reducidas. La masa muscular reducida, con tono normal. La fuerza motora era plena y simétrica en brazos y piernas bilateralmente, y presentaba contracturas en los dedos de la mano izquierda. Los reflejos estaban reducidos o ausentes en todo momento, y los reflejos plantares eran extensores bilateralmente. La sensación vibratoria se redujo en los dedos gordos de los pies, pero por lo demás era normal. El paciente tenía dismetría apendicular tanto en la prueba del dedo a la nariz como en la prueba del talón a la espinilla que era mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. Su marcha era de base ancha y no podía caminar con una marcha en tándem. El signo de Romberg estaba presente.
Los hallazgos electromiográficos con aguja y los resultados de los estudios de conducción nerviosa fueron normales, al igual que los hallazgos en la resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. La resonancia magnética de la columna cervical y torácica reveló una enfermedad degenerativa del disco multinivel leve sin estenosis del canal espinal clínicamente significativa. Se realizó una punción lumbar; el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró 0 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), y las bandas oligoclonales estaban ausentes. Las pruebas de LCR y suero para anticuerpos asociados con encefalitis autoinmune y paraneoplásica fueron negativas ( Tabla 1 ). La paciente se sometió a fisioterapia y sus síntomas se estabilizaron.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
En el examen, hubo expresión facial reducida y volumen y tono muscular reducidos en todo momento. El hombro derecho estaba caído, con debilidad en el trapecio derecho y abducción activa del hombro reducida que estaba limitada a 70 grados, sin dolor en la abducción del hombro. Había debilidad predominantemente proximal en el brazo derecho; la fuerza muscular fue de 4-/5 en la abducción y rotación externa del hombro, 4+/5 en la flexión del codo y 4/5 en la extensión del codo, extensión de la muñeca y abductor digiti minimi y extensión de los dedos. La fuerza en la pierna derecha era normal. Había una debilidad sutil en el lado izquierdo que implicaba la extensión de la muñeca y los dedos y la extensión del dedo gordo del pie. Los reflejos tendinosos profundos eran 2+ en el bíceps derecho y 1+ en el bíceps izquierdo y, por lo demás, eran arrefléxicos en todo momento. La sensación estaba intacta en los brazos, pero había disminución de la sensación vibratoria y propiocepción en los dedos gordos de los pies; por lo demás, la sensación era normal. Dismetría apendicular moderada en brazos y piernas. La marcha de la paciente, que se evaluó mientras usaba su bastón blanco (el tipo de bastón que comúnmente usan las personas ciegas o con discapacidad visual), era de base amplia; dio pasos excesivamente grandes y se estiró una vez para tocar la pared. Por lo demás, el examen neurológico se mantuvo sin cambios con respecto al examen realizado 2 años antes. Se obtuvieron estudios adicionales. dio pasos excesivamente grandes y se estiró una vez para tocar la pared. Por lo demás, el examen neurológico se mantuvo sin cambios con respecto al examen realizado 2 años antes. Se obtuvieron estudios adicionales. Daba pasos excesivamente grandes y se estiró una vez para tocar la pared. Por lo demás, el examen neurológico se mantuvo sin cambios con respecto al examen realizado 2 años antes. Se obtuvieron estudios adicionales.
Se informó que la resonancia magnética de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, resultó normal. También se realizó RM de columna cervical sin administración de material de contraste; Las imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) ponderadas en T2 mostraron hiperintensidad de señal en los tejidos blandos suboccipital y paraespinal que era compatible con edema. Se observaron áreas de señal hiperintensa intrínseca que eran consistentes con atrofia grasa en imágenes ponderadas en T1. Hubo cambios degenerativos difusos con estenosis leve del canal espinal en C4-C5, sin compresión de la médula.
La repetición de la electromiografía con aguja no reveló unidades motoras registradas en los músculos deltoides o infraespinoso derechos, con descargas repetitivas complejas en los músculos paraespinales y deltoides cervicales derechos. Los estudios de conducción nerviosa revelaron una leve reducción en las amplitudes de las respuestas sensoriales bilaterales mediana y cubital derecha; las respuestas sensoriales de los nervios radial derecho, cutáneo antebraquial bilateral y cutáneo antebraquial medial bilateral eran normales, al igual que las respuestas motoras de los nervios mediano y cubital derechos.
Durante los siguientes 2 meses, la debilidad en el brazo derecho progresó rápidamente, lo que provocó que la paciente tuviera dificultad para deambular con su bastón blanco (no podía caminar con un bastón estándar), haciendo que caminar fuera inseguro después de caídas frecuentes y dejándola prácticamente postrada en cama. No tenía dolor ni entumecimiento en el brazo. Finalmente, no pudo cuidar de sí misma en casa y fue admitida en este hospital para una evaluación adicional.
Otros antecedentes médicos incluyen hipercolesterolemia e hipotiroidismo. Los medicamentos incluían ácido ascórbico, complejo de vitamina B, coenzima Q10, vitamina E, carbonato de calcio y colecalciferol, y levotiroxina. No se conocen alergias a medicamentos. La paciente vivía sola y trabajaba para una agencia sin fines de lucro. No fumó durante toda su vida, bebía cuatro copas de vino a la semana y no consumía drogas ilícitas. Informó que su padre había fallecido a causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob cuando tenía 71 años, 7 meses después del inicio de los síntomas. Su madre tenía la enfermedad de Alzheimer, que le fue diagnosticada cuando tenía 60 años; actualmente vivía en un asilo de ancianos. La paciente tenía cuatro hermanos; uno había muerto a los 46 años de edad por una hemorragia intracerebral, y sus tres hermanos restantes estaban bien.
En el examen, la temperatura era de 35,7°C, la presión arterial de 116/64 mm Hg, el pulso de 61 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 15,8. La paciente parecía demacrada pero podía sentarse en una silla y mantener la cabeza erguida. La fuerza en su brazo derecho había disminuido a 2/5 en el encogimiento de hombros, la abducción del hombro, la flexión y la extensión del codo, con una fuerza de 3/5 en la extensión de la muñeca y la flexión y extensión de los dedos. Había nueva debilidad proximal en la pierna derecha, con 4/5 de fuerza en la flexión de la cadera derecha. La fuerza en el brazo izquierdo no cambió. Los reflejos tendinosos profundos eran 3+ en el bíceps derecho y 2+ en el braquiorradial y, por lo demás, estaban ausentes en todo momento. Tenía ataxia así como espasmos ocasionales que afectaban las piernas (con la pierna izquierda afectada en mayor medida que la pierna derecha) y posiblemente inducidas por estímulos. El resto del examen neurológico se mantuvo sin cambios desde la última visita.
La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una nueva señal lineal en las imágenes ponderadas por susceptibilidad, pero también una disminución marcada en la difusión restringida sutil en las imágenes ponderadas por difusión y la hiperintensidad en las imágenes FLAIR ( identificado en retrospectiva en la resonancia magnética anterior) en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo ( Figura 1 ). La resonancia magnética de toda la columna, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, no se modificó con respecto a las imágenes anteriores.
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.
Las imágenes ponderadas por difusión obtenidas 20 días antes de este ingreso muestran una intensidad de señal alta, consistente con una difusión restringida, en circunvoluciones precentral y poscentral izquierda (Paneles B a D, flechas), así como en la circunvolución frontal superior izquierda (Panel A, flecha) y la circunvolución circunvolución supramarginal izquierda (Panel A, punta de flecha). Las imágenes potenciadas por difusión obtenidas 2 días después de este ingreso muestran una marcada disminución en la visibilidad de los focos de difusión restringida que se observaron previamente en la corteza (Paneles E a H). Imágenes ponderadas por susceptibilidad obtenidos 2 días después de la admisión muestran susceptibilidad cortical lineal en las circunvoluciones precentral y poscentral izquierda donde la difusión restringida fue visto previamente (Paneles I a L, flechas)
El nivel de creatina quinasa era normal. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Se realizó una prueba diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estuve involucrado en el cuidado de este paciente y estoy al tanto del diagnóstico en este caso. Fui el primer neurólogo en ver a este paciente después de un largo intervalo; en el examen, parecía que su ataxia de larga data era generalmente similar a la observada en su evaluación 2 años antes, aunque tal vez había empeorado levemente sintomáticamente con el tiempo, y debería considerarse por separado. Sin embargo, el asunto más apremiante es el desarrollo de una debilidad subaguda y rápidamente progresiva en su brazo derecho, que luego se extendió para afectar su pierna derecha. El curso de tiempo en el que se desarrolló esta debilidad es importante, ya que proporciona información sobre los tipos de procesos que pueden conducir a la rápida progresión de los síntomas y signos observados en este paciente. 1-3
DEBILIDAD RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
Primero, en este paciente con debilidad rápidamente progresiva en el brazo derecho y la pierna derecha, debemos considerar si la debilidad es causada por un proceso central o un proceso periférico ( Figura 2 ). La distribución piramidal de la debilidad en el brazo, seguida de la debilidad en la pierna y los hallazgos en la electromiografía sugieren un proceso central. A pesar de la presencia de atrofia muscular global, los miembros paréticos no se ven afectados en mayor medida que los miembros no paréticos, y no hay signos de que la paciente tenga un trastorno muscular primario, dadas las características de la neurona motora superior, el nivel normal de creatina quinasa, y la ausencia de hallazgos miopáticos asociados en la electromiografía.
Figura 2. Diagnóstico diferencial de la debilidad rápidamente progresiva.
Esta figura está adaptada de Swanson y McGavern.4 ALS denota esclerosis lateral amiotrófica, AMAN aguda moneuropatía axonal tor, neuropatía axonal sensorial y motora aguda AMSAN, y esclerosis lateral primaria PLS
La ausencia de debilidad fatigable, de síntomas más globales o simétricos y de debilidad ocular y bulbar, así como la presencia de reflejos aumentados, hacen muy poco probable en este caso un trastorno de la unión neuromuscular. Aunque los trastornos progresivos de los nervios periféricos y de las raíces y otras afecciones de las neuronas motoras inferiores son causas comunes de debilidad rápidamente progresiva, las características en este paciente que podrían interpretarse como signos de las neuronas motoras inferiores son de larga data y no hay características neuropáticas en la electromiografía, sino características sugestivo de un proceso central. 5
Es importante tener en cuenta la enfermedad de células del asta anterior en este caso, ya que la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis lateral primaria pueden progresar rápidamente y, a menudo, comienzan en una extremidad, con una diseminación posterior. 6 Sin embargo, la distribución piramidal de la debilidad y la ausencia de características neurogénicas agudas o crónicas en la electromiografía (p. ej., fibrilaciones, ondas agudas, actividad espontánea o cambios en el potencial de acción de la unidad motora) hacen que la enfermedad de células del asta anterior sea poco probable. Las enfermedades a nivel de la médula espinal, que generalmente están relacionadas con lesiones compresivas, inflamatorias o isquémicas en el lado derecho de la médula espinal (en el caso de debilidad unilateral), se pueden descartar sobre la base de los hallazgos negativos en imágenes de la columna vertebral en este caso.
ENFERMEDADES DEL CEREBRO
Esto nos lleva a una localización de la enfermedad de este paciente a nivel del cerebro, dados los hallazgos de imagen que involucran los lóbulos frontal y parietal izquierdos. Dichos hallazgos de imagen se asocian con mayor frecuencia con isquemia, ya sea relacionada con un accidente cerebrovascular o con una trombosis venosa cerebral; sin embargo, el ritmo de progresión subagudo y luego agudo que ocurrió en este paciente hace que la isquemia sea poco probable. No hay indicios de convulsiones o hipoxia, cualquiera de los cuales puede provocar cambios en la base cortical.
Otras consideraciones importantes en este caso son las enfermedades infecciosas o inflamatorias que pueden causar cerebritis, como la encefalitis por herpes simple, la rabia y la encefalitis autoinmune, aunque estas enfermedades casi siempre se acompañan de deterioro cognitivo o encefalopatía. 7,8 Este grupo de trastornos también incluye la enfermedad priónica, que debe ser considerada, sobre todo teniendo en cuenta los antecedentes familiares del paciente. Sin embargo, la presentación de esta paciente, con debilidad como característica principal, es muy atípica para la enfermedad priónica. La ausencia de características que sugieran una infección activa y la ausencia de un nivel elevado de proteínas en el LCR, lo que podría indicar un trastorno autoinmune, hacen que un proceso similar a una encefalitis autoinmune o infecciosa sea poco probable, aunque no imposible. No hay trastornos metabólicos y otras afecciones inflamatorias, como MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares), serían poco probables.
CAUSAS DE MIOCLONO.
Además de la debilidad, este paciente tiene nuevos movimientos espasmódicos en las piernas que sugieren mioclonías. Al evaluar a un paciente con sospecha de mioclonía, es importante determinar primero si el proceso es cortical o subcortical o si tiene un origen espinal o más periférico ( Figura 3 ). 9,10 Ciertos hallazgos en este paciente no sugieren mioclono segmentario o propioespinal; estos incluyen la ausencia de una lesión espinal, el hecho de que la distribución de las sacudidas involucra las piernas y no las caderas o el tronco (mientras que el mioclono propiopsinal generalmente involucra sacudidas de flexión axial) y las características electromiográficas del paciente. 11,12Además, la ubicación de los movimientos espasmódicos no se encuentra dentro de un plexo, raíz o distribución nerviosa periférica individual, ubicaciones que sugerirían mioclonías periféricas. 13
Figura 3. Causas de mioclono
El mioclono subcortical se origina entre la corteza y la médula espinal, es típicamente bilateral y puede tener una distribución global. Esta paciente no tiene características que sugieran un origen del tronco encefálico; además, no está recibiendo ningún medicamento que pueda estar asociado con mioclonías subcorticales y no tiene exposiciones tóxicas reportadas o características metabólicas que puedan resultar en dicho diagnóstico. Los hallazgos observados en las imágenes de este paciente, que se basan principalmente en la región cortical, sugieren en cambio mioclonías corticales.
El mioclono cortical es causado por una hiperexcitabilidad cortical intrínseca, que puede ser focal, segmentaria o multifocal. 13 Aunque el mioclono cortical tiende a involucrar las manos y la cara con mayor frecuencia, es un diagnóstico probable en este caso, dado que las sacudidas musculares de este paciente ocurren principalmente en las extremidades paréticas y parecen ser sensibles al estímulo y que los hallazgos de imagen se localizan en la corteza El paciente no tiene epilepsia ni encefalopatía asociadas, y la progresión clínica es más rápida que la típicamente asociada con cualquiera de los síndromes de epilepsia mioclónica, que no se manifiestan por una debilidad similar. 14No se ha identificado ninguna causa metabólica en esta paciente; una causa metabólica normalmente produciría una mioclonía generalizada y no estaría asociada con debilidad unilateral. Las encefalopatías infecciosas o paraneoplásicas generalmente no se asocian con debilidad unilateral y serían diagnósticos poco probables en este caso. 8,15 La progresión de este paciente es mucho más rápida de lo que se observaría en un trastorno degenerativo de los ganglios basales como el síndrome corticobasal, que puede manifestarse por una distonía sorprendentemente unilateral y se asocia con frecuencia a mioclonías y pérdida sensorial cortical.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Entonces debemos considerar la naturaleza inusual de la presentación de esta paciente y la rápida progresión asociada en el contexto de su historial familiar de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, un trastorno rápidamente progresivo que típicamente se asocia con el desarrollo de demencia, ataxia y mioclonías, que progresan inexorablemente. mutismo acinético y muerte. No sabemos qué síntomas tenía el padre de este paciente y, dado que la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob suele ser un trastorno de causa desconocida, es importante saber que existen formas genéticas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y que se manifiestan de manera autosómica dominante. que sería compatible con la herencia de su padre. dieciséis Un diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob también sería compatible con la formación de ribeteado cortical (cortical ribboning), una hiperintensidad de señal similar a una cinta que afecta a las circunvoluciones corticales cerebrales) observada en las imágenes de este paciente, que es un signo siniestro y muy sugestivo de enfermedad priónica. 17,18 Aunque la debilidad rápidamente progresiva es un hallazgo atípico en pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, otros trastornos priónicos, como el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, pueden asociarse con un fenotipo neuromuscular que implica debilidad, arreflexia y parestesia, aunque con una evolución mucho más lenta progresión que la observada en este caso. 19La rapidez de la progresión de la enfermedad de esta paciente, combinada con el diagnóstico conocido de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en su padre, son muy sugestivos de una forma genética de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD GENÉTICA DE CREUTZFELDT-JAKOB.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Se realizó una punción lumbar y el análisis citológico del LCR no mostró evidencia de pleocitosis o células malignas. El nivel de tau total en LCR fue de 1066 pg por mililitro (rango de referencia, 0 a 1149), y la prueba de proteína 14-3-3 en LCR fue negativa. Sin embargo, una prueba de conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QuIC) para la detección de proteína priónica fue positiva; según los criterios diagnósticos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, 20 este resultado es consistente con una probable enfermedad priónica en el contexto de un trastorno neuropsiquiátrico. Un diagnóstico de enfermedad priónica definitiva requiere una evaluación neuropatológica o bioquímica del tejido cerebral y, por lo tanto, no era posible en este momento. El laboratorio de referencia que realizó la prueba RT-QuIC (National Prion Disease Pathology Surveillance Center; NPDPSC) interpretó el resultado como probable enfermedad priónica con una probabilidad superior al 98 %.
ANTECEDENTES FAMILIARES ADICIONALES
Dada la sospecha de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se obtuvieron antecedentes adicionales. La hermana de la paciente informó que el tío de la paciente (el gemelo fraterno de su padre) también había muerto a causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, lo que brindó más apoyo para el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria. Hay sorprendentes similitudes entre las presentaciones iniciales de la paciente y sus familiares.
A los 59 años de edad, el tío del paciente comenzó a presentar síntomas sensoriales en la mano izquierda que inicialmente fueron diagnosticados como síndrome del túnel carpiano. Posteriormente tuvo debilidad rápidamente progresiva en la mano izquierda, debilidad en la pierna derecha y disartria. Desarrolló espasticidad con hiperreflexia, con pérdida de la propiocepción y percepción vibratoria, ataxia generalizada y distonía cervical, por lo que ingresó en este hospital. Poco después, comenzó a tener espasmos mioclónicos generalizados y disminución de la capacidad de respuesta. El electroencefalograma reveló enlentecimiento general y desorganización, con complejos de espiga poco frecuentes. Falleció 4 meses después del inicio de los síntomas en su mano izquierda. La autopsia confirmó el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
El padre del paciente comenzó a tener debilidad en la mano derecha cuando tenía 71 años, poco después del diagnóstico de cáncer de pulmón primario. La debilidad avanzó hacia la pierna derecha y la cara, y desarrolló disartria y disfagia. Posteriormente desarrolló espasticidad e hiperreflexia, con pérdida de temperatura y percepción vibratoria en pies y piernas y ataxia en el lado derecho. La electromiografía sugirió una neuropatía axonal motora. El mutismo acinético se produjo rápidamente después de que fue admitido en un hospital afiliado. El electroencefalograma reveló la presencia de puntas y polipuntas bilaterales a intervalos irregulares. La evaluación del LCR fue negativa para la proteína 14-3-3. La resonancia magnética de la cabeza reveló hiperintensidades en la cinta cortical en imágenes potenciadas por difusión que involucran la corteza paramediana izquierda adyacente a la hoz, la ínsula, lóbulo temporal anterior derecho y lóbulos frontales. Murió 7 meses después del inicio de la debilidad. La autopsia confirmó el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Debido a que el padre y el tío del paciente tenían una debilidad rápidamente progresiva que comenzó en un brazo, seguida de ataxia y mioclonías, y finalmente recibieron un diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que fue confirmado por autopsia, se obtuvieron muestras de sangre de esta paciente y se enviaron a el NPDPSC para pruebas genéticas de mutaciones patogénicas del gen de la proteína priónica ( PRNP ). Los casos de monoparesia asociados con la enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob son extremadamente raros; en una gran serie de casos informada por Cohen et al. 21 , tal caso se observó en solo 1 de 77 pacientes.
PRUEBA GENÉTICA
La enfermedad priónica genética es causada por mutaciones puntuales o inserciones o deleciones en una región octapeptídica de PRNP . Se realizaron pruebas genéticas en este paciente como parte de la evaluación neuropatológica integral realizada por el NPDPSC ( https://case.edu/medicine/pathology/divisions/prion-center/. se abre en una pestaña nueva). El análisis genético de PRNP fue realizado por el Centro de Laboratorio de Genética Humana en el Centro Médico de los Hospitales Universitarios de Cleveland; el protocolo para este análisis se ha descrito anteriormente. 22 Se encontró que el paciente tenía la mutación E200K y la homocigosis de metionina en el codón 129, lo que resultó en el haplotipo E200K-129M. El tío del paciente también se había sometido a un análisis genético a través del NPDPSC y se había encontrado que tenía el mismo haplotipo (E200K-129M) y valina en el codón 129 del alelo no mutado. El análisis genético no estaba disponible para el padre del paciente. E200K es la mutación más común que causa la enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob en todo el mundo, con una penetrancia relacionada con la edad que se acerca al 100%. 23Aunque la mayoría de los casos de enfermedad priónica con una mutación E200K están asociados con un fenotipo de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se ha observado heterogeneidad clínica. 21
SEGUIMIENTO
La paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación, donde la debilidad en su brazo derecho progresó a una parálisis flácida del brazo. La debilidad en la pierna derecha empeoró, al igual que la disartria, y se desarrollaron mioclonías frecuentes en ambas piernas. También describió un empeoramiento de la visión, lo que afectó en gran medida su capacidad de ver durante la comunicación a través del lenguaje de señas. Se quedó postrada en cama y requirió ayuda para sentarse. Los resultados de sus pruebas genéticas aún no estaban disponibles; sin embargo, las de su tío se discutieron con la familia. Dado que su presentación era similar a la de su padre y su tío, había una alta sospecha de enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob. Después de discutir con la paciente y su familia, los objetivos de la atención se cambiaron a medidas de comodidad. Murió 5 meses después del inicio de la debilidad en el brazo derecho, y la familia accedió a una autopsia del cerebro solamente. Los resultados de las pruebas genéticas de la paciente, que estuvieron disponibles después de su muerte, confirmaron la enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob.
AUTOPSIA
Se realizó una autopsia del cerebro y se tomaron precauciones especiales para el manejo del tejido con enfermedad priónica. El examen macroscópico del cerebro reveló atrofia leve en el lóbulo frontal, pero por lo demás secciones de corte sin complicaciones. En el examen microscópico, estaban presentes las características diagnósticas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ( Figura 4 ). Hubo espongiosis de leve a moderada, pérdida neuronal y gliosis en las áreas muestreadas de la corteza cerebral. Los núcleos de color gris oscuro mostraron un cambio espongiótico moderado en parches y gliosis, al igual que la corteza cerebelosa.
Figura 4. Muestras del cerebro obtenidos en la autopsia.
Tinción con hematoxilina y eosina (Paneles A a F y Panel H) y Luxol fast blue–hematoxilina y eosina tinción (Panel G) de las muestras de autopsia se realizaron. Hay espongiosis transcortical moderada en las áreas muestreadas de la corteza cerebral, incluyendo la circunvolución frontal media (Panel A), la circunvolución cingulada (Panel B) y la región perirrolándica (Panel C). La epongiosis también está presente en los ganglios basales (Panel D) y tálamo (Panel E) y en la capa de células moleculares del cerebelo (Panel F). El núcleo geniculado lateral (Paneles G y H) está agotado de neuronas y muestra gliosis severa (Panel H). La barra de escala representa 50 μm (Paneles A a F y Panel H) y 500 μm (Panel G).
Se observaron gliosis y pérdida neuronal sin espongiosis en el núcleo geniculado lateral ( Figura 4 ). Este hallazgo es consistente con los antecedentes de encefalitis sarampionosa y ceguera subsiguiente del paciente, más que con el daño causado por la enfermedad priónica. La corteza visual primaria mostró espongiosis consistente con enfermedad priónica pero sin evidencia de cambios crónicos debidos a encefalitis. Además, había esclerosis arteriolar moderada, así como una mínima deposición de tau que estaba restringida a la corteza temporal medial y la protuberancia.
El tejido cerebral congelado y fijado se envió al NPDPSC. El análisis inmunohistoquímico, que se realizó con el uso de un anticuerpo contra la proteína priónica, reveló depósitos granulares, lo que confirmó el diagnóstico de enfermedad priónica. Además, el análisis de transferencia Western del tejido cerebral congelado reveló la presencia de una proteína priónica anormal resistente a la proteasa, comúnmente conocida como PrP 27-30.
ASESORAMIENTO GENÉTICO Y DIRECCIONES FUTURAS
Dada la base hereditaria de esta enfermedad, los familiares sobrevivientes están naturalmente ansiosos y preocupados por la posibilidad de tener la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El asesoramiento genético incluye varios elementos clave. Las pruebas genéticas para mutaciones de PRNP se realizan principalmente en tejido cerebral en el momento de la autopsia o en sangre. Las personas que deseen conocer su estado genético pueden someterse a una evaluación integral que incluye asesoramiento genético, así como evaluaciones neurológicas y psiquiátricas. El protocolo de prueba para la enfermedad de Huntington se recomienda enfáticamente para personas asintomáticas que se someten a pruebas genéticas predictivas. 24Debe discutirse la enfermedad y su falta de opciones de tratamiento, así como su patrón de herencia autosómico dominante y la penetrancia de la mutación específica, si se conoce. 23 Las personas pueden optar por conocer los resultados o por retenerlos, incluida la divulgación en una fecha posterior. La planificación familiar es una razón común para el deseo de conocer el estado de mutación de uno. Se deben discutir las opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional con fertilización in vitro. 25 Por último, una revisión de los servicios y recursos de apoyo al paciente disponibles, como los que se ofrecen a través de la Creutzfeldt–Jakob Disease Foundation ( https://cjdfoundation.org/. se abre en una pestaña nueva), es recomendado.
Una razón cada vez más común para las pruebas genéticas es la oportunidad potencial de participar en investigaciones y ensayos clínicos futuros. La enfermedad priónica genética depende de la producción de proteínas priónicas, y la supresión de la expresión de la proteína priónica tiene el potencial de afectar el curso de la enfermedad, incluida la posibilidad de retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad en los portadores de la mutación. Un ejemplo de tal enfoque es el uso de oligonucleótidos antisentido. 26 A medida que el uso experimental de oligonucleótidos antisentido y las terapias genéticas se vuelven más comunes, es probable que más personas deseen conocer su estado genético.
DIAGNOSTICO FINAL
ENFERMEDAD GENÉTICA DE CREUTZFELDT-JAKOB.
Traducción de:
A 65-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Weakness in the Right Arm and Recurrent Falls
Christopher D. Stephen, M.B., Ch.B., Pamela W. Schaefer, M.D., Brian S. Appleby, M.D., and Derek H. Oakley, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115852
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