Presentación de Caso
Un hombre de 68 años con melanoma metastásico fue evaluado en la clínica de oncología de este hospital debido a fatiga y pérdida de peso.
Seis años antes de la evaluación actual, el paciente recibió un diagnóstico de melanoma de extensión superficial del hombro izquierdo. Fue tratado con una escisión local amplia; una biopsia del ganglio centinela fue negativa para melanoma. Un año antes de la evaluación actual, el paciente comenzó a tener dificultad para hablar y debilidad en la mano izquierda. Las imágenes revelaron una lesión de masa en el lóbulo parietal del cerebro y otra masa en el hilio del pulmón izquierdo. Se realizó craneotomía con resección de la masa encefálica; el examen anatomopatológico de la muestra resecada reveló hallazgos compatibles con melanoma, al igual que una biopsia de la masa pulmonar. En el postoperatorio se desarrollaron convulsiones y se inició tratamiento con levetiracetam. El tratamiento adicional incluyó radioterapia dirigida a la cavidad de resección parietal y la administración de pembrolizumab.
Cuatro meses antes de la evaluación actual, después de siete ciclos de pembrolizumab, el nivel de tirotropina en sangre fue de 9,4 μUI por mililitro (rango de referencia, 0,4 a 5,0) y el nivel de tiroxina libre de 0,9 ng por decilitro (rango de referencia, 0,9 a 1,8 ng por decilitro). Se inició tratamiento con levotiroxina. Tres meses antes de la evaluación actual, después de ocho ciclos de pembrolizumab, se desarrolló una angina de esfuerzo y el paciente se sometió a un cateterismo coronario con colocación de dos stents liberadores de fármacos. El tratamiento con pembrolizumab se reanudó 1 mes después.
Cuando el paciente se presentó en la clínica de oncología para una infusión planificada de pembrolizumab, informó un historial de fatiga de 3 semanas y un historial de 2 semanas de aumento de la sed y nocturia, con necesidad de orinar hasta tres veces cada noche. Aunque no hubo cambios en el apetito ni en los hábitos alimentarios, había perdido 5 kg de peso en las 3 semanas anteriores. No hubo dolor de cabeza ni cambios en la visión.
En el examen, la temperatura era de 36,4°C, la frecuencia cardíaca de 75 latidos por minuto, la presión arterial de 128/66 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 29,0. Los ruidos cardíacos eran regulares, sin soplo. Los ruidos pulmonares eran normales. No había edema de piernas. La masa muscular era normal, al igual que la fuerza en brazos y piernas. No hubo erupción, hematomas o cambios en el tono de la piel. Otros antecedentes incluyeron hiperlipidemia, hipotiroidismo y enfermedad arterial coronaria. Los medicamentos incluyeron aspirina, atorvastatina, clopidogrel, levetiracetam, levotiroxina, metoprolol y pembrolizumab. No fumaba, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. El paciente vivía en Nueva Inglaterra y era un oficial de policía jubilado. Su padre, hermana y hermano habían tenido melanoma. No había antecedentes familiares de diabetes.
Un hemograma completo, los resultados de las pruebas de función hepática y el nivel de tirotropina en sangre fueron normales. El nivel de glucosa en sangre fue de 505 mg por decilitro (rango de referencia, 70 a 110 mg por decilitro). En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .
Tabla 1. Datos de laboratorio.
El paciente fue enviado al servicio de urgencias de este hospital y se tomaron decisiones de manejo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 68 años con melanoma metastásico se presentó para una visita clínica de rutina, donde informó antecedentes de varias semanas de fatiga, pérdida de peso, poliuria y polidipsia; Los análisis de sangre revelaron una marcada hiperglucemia. La hiperglucemia ocurrió en el contexto de una terapia contra el cáncer en curso y dos episodios recientes de enfermedad: hipotiroidismo y enfermedad coronaria sintomática. Estoy seguro de que la constelación actual de síntomas del paciente puede atribuirse a la hiperglucemia. Cumple con los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes para diabetes mellitus de nueva aparición, que incluyen síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica y un nivel de glucosa en plasma aleatorio de 200 mg por decilitro o más. 1
DIABETES DE INICIO RECIENTE
Para construir un diagnóstico diferencial inicial para la diabetes de inicio reciente de este paciente, es útil recordar los mecanismos de la homeostasis de la glucosa. El nivel de glucosa en sangre está regulado principalmente por la insulina (secretada por las células beta del páncreas en respuesta a la hiperglucemia) y el glucagón (secretado por las células alfa del páncreas en respuesta a la hipoglucemia). El glucagón a menudo actúa junto con otras hormonas contrarreguladoras no pancreáticas, como el cortisol, la epinefrina y la hormona del crecimiento. La hiperglucemia de este paciente puede haber sido causada por deficiencia de insulina, resistencia a la insulina, exceso de hormonas contrarreguladoras o una combinación de estos mecanismos, dado que algunas condiciones resultan en hiperglucemia a través de más de uno de estos mecanismos.
DEFICIENCIA DE INSULINA
La deficiencia de insulina puede ser absoluta (con pérdida total de la producción de insulina) o relativa (con una producción de insulina inadecuada en relación con las necesidades del cuerpo). La destrucción de las células beta pancreáticas mediada por el sistema inmunitario finalmente conduce a la pérdida completa de la producción de insulina, lo que da lugar a la diabetes mellitus tipo 1. Esto puede ocurrir de forma aislada o como parte de un síndrome autoinmune poliglandular asociado con otras endocrinopatías, como insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea o hipogonadismo. Aunque recientemente se había identificado hipotiroidismo en este paciente, no tenía características clínicas compatibles con insuficiencia suprarrenal debido al síndrome poliglandular autoinmune tipo 2.
Otras causas de la destrucción de las células beta y la deficiencia de insulina incluyen condiciones que conducen a una disfunción pancreática global, como la hemocromatosis, la fibrosis quística, la pancreatitis crónica o la resección pancreática extensa. Sin embargo, este paciente no presentaba síntomas compatibles con insuficiencia pancreática exocrina, como calambres abdominales o esteatorrea. Los defectos en los genes que regulan la función de las células beta, la producción de insulina o la secreción de insulina pueden provocar diabetes clínica. Los fenotipos y la penetrancia de estos defectos varían ampliamente, pero la edad avanzada de este paciente y la ausencia de antecedentes familiares de diabetes hacen que esta posibilidad sea poco probable.
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina es la incapacidad del cuerpo para responder adecuadamente a la insulina secretada. Aunque se han descrito varios contribuyentes genéticos y ambientales, la resistencia a la insulina a menudo ocurre junto con la obesidad, la hipertensión y la dislipidemia, como parte del síndrome metabólico. 2 Con el tiempo, la resistencia a la insulina contribuye a la disfunción de las células beta y a un déficit relativo de insulina, que se manifiesta como hiperglucemia y conduce a la diabetes mellitus tipo 2. Este paciente tenía hipertensión, enfermedad cardiovascular y un índice de masa corporal de 29,0, características del síndrome metabólico que hacen que el desarrollo de diabetes tipo 2 sea una posible explicación para su presentación actual. En casos raros, la presencia de mutaciones genéticas que afectan al receptor de insulina o la formación de autoanticuerpos contra el receptor de insulina pueden conducir a un estado funcionalmente resistente a la insulina. Estas causas de resistencia a la insulina se observan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad que tienen otros trastornos autoinmunes, 3 por lo que es poco probable que se diagnostiquen en esta paciente.
EXCESO DE HORMONAS CONTRARREGULADORAS
El glucagón, el cortisol, la epinefrina y la hormona del crecimiento son hormonas clave que normalmente se secretan para aumentar los niveles séricos de glucosa como mecanismo protector contra la hipoglucemia. Individualmente, cada una de estas hormonas puede ser producida de manera inapropiada por tumores secretores de hormonas o después de fallas en los ciclos de retroalimentación homeostática. Este paciente no tenía las características clásicas de glucagonoma, síndrome de Cushing, feocromocitoma o acromegalia (síndromes causados por la producción excesiva de glucagón, cortisol, epinefrina y hormona del crecimiento, respectivamente), por lo que es poco probable que estas endocrinopatías primarias expliquen su presentación. La regulación positiva de estas hormonas también puede ocurrir en el contexto de una enfermedad crítica. Aunque este paciente estaba enfermo, sus síntomas de presentación pueden atribuirse a la hiperglucemia;
USO DE MEDICAMENTOS
El uso de ciertos medicamentos puede causar hiperglucemia al inducir deficiencia de insulina, resistencia a la insulina o un exceso de hormonas contrarreguladoras. El uso de glucocorticoides, que tienen efectos similares a los del cortisol endógeno, es una causa muy común de hiperglucemia. Este paciente no tomaba glucocorticoides, pero tomaba metoprolol, un betabloqueante que puede causar un grado moderado de resistencia a la insulina. También estaba tomando pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de muerte programada 1 (PD-1) expresado por los linfocitos T. El pembrolizumab y otros inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) amplifican la respuesta inmunitaria del cuerpo, y una miríada de eventos adversos pueden atribuirse a la autoinmunidad inducida por ICI. Estos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario pueden afectar a casi todos los sistemas de órganos y varían en gravedad desde leves hasta potencialmente mortales.4 Entre las varias endocrinopatías relacionadas con ICI (immune
checkpoint inhibitors), que se han descrito, la diabetes inducida por ICI es muy rara. Cuando ocurre, los pacientes suelen tener una presentación aguda con cetoacidosis, un nivel bajo o indetectable de péptido C y, en aproximadamente la mitad de los casos, un nivel detectable de autoanticuerpos pancreáticos. 5 La disfunción tiroidea inducida por ICI es mucho más común, y es posible que el hipotiroidismo reciente de este paciente haya estado relacionado con su tratamiento con pembrolizumab.
CETOGÉNESIS
La presencia de cetonas en suero y orina y un anión gap sérico elevado sugiere la generación de cetoácidos. La cetogénesis ocurre cuando las células no pueden usar la glucosa y, en cambio, dependen del metabolismo de los ácidos grasos libres. Este proceso puede estar asociado con el alcoholismo crónico y la desnutrición severa, dos condiciones en las que se agotan las reservas de glucógeno, se altera la gluconeogénesis y se regulan al alza las hormonas contrarreguladoras. Sin embargo, este paciente no bebía alcohol ni tenía evidencia de desnutrición severa.
Una tercera causa de la cetogénesis es la falta casi total de insulina, un estado que impide que las células absorban la glucosa del torrente sanguíneo. En pacientes con diabetes mellitus autoinmune (tipo 1), la hiperglucemia aguda con cetosis es una primera presentación común; posteriormente, la destrucción de las células beta conduce a una deficiencia absoluta de insulina. Por el contrario, los pacientes con síndromes de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina rara vez presentan cetosis. Vale la pena señalar que este paciente, a pesar de su brecha aniónica elevada y el nivel de cetonas séricas, no tenía acidemia. Sin embargo, el análisis de gases en sangre venosa y el nivel de bicarbonato sérico son consistentes con un exceso de bicarbonato, lo que sugiere que una alcalosis metabólica concurrente (de causa poco clara) mantuvo el pH sérico en un rango normal.
En este paciente, que tuvo una presentación aguda con hiperglucemia nueva y cetosis asociada, la diabetes autoinmune es el principal diagnóstico. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 clásica generalmente se presentan por primera vez durante la infancia o la adolescencia, y este paciente tenía 68 años al inicio de los síntomas. El tratamiento con pembrolizumab es su factor de riesgo más convincente para la diabetes autoinmune de nueva aparición. Sospecho que el diagnóstico es diabetes inducida por ICI. No existe una prueba diagnóstica definitiva para confirmar este diagnóstico, pero sería útil verificar los niveles sanguíneos de hemoglobina glucosilada, autoanticuerpos contra las células de los islotes y, después del tratamiento con insulina y la estabilización de los niveles de glucosa en sangre, el péptido C.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
El nivel de hemoglobina glicosilada del paciente había aumentado del 5,7 % al 11,0 % (rango de referencia, 4,3 a 5,6) durante un período de 3 meses. Este aumento en el nivel de hemoglobina glicosilada y el rápido desarrollo de diabetes, en ausencia de aumento de peso (que se asocia con diabetes mellitus tipo 2) y de factores de riesgo para insuficiencia pancreática, respaldaron fuertemente el diagnóstico de diabetes autoinmune. Es útil caracterizar los principales subtipos de diabetes según la detección de autoanticuerpos y la producción de insulina endógena ( Figura 1). Este paciente presentó pruebas positivas para cetonas en suero y orina, hallazgos sugestivos de deficiencia de insulina. La concentración de péptido C es un marcador útil de la producción de insulina endógena, pero puede ser falsamente baja en presencia de hiperglucemia crónica; por lo tanto, la medición del nivel de péptido C generalmente se reserva para el entorno ambulatorio cuando la diabetes está controlada. La siguiente mejor prueba de diagnóstico es la medición de los niveles de autoanticuerpos. En este caso, las pruebas de autoanticuerpos para ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65) y antígeno de islote 2 (IA-2) fueron negativas, lo que descartó diabetes autoinmune latente en adultos. Las pruebas de autoanticuerpos pueden ser positivas o negativas en pacientes con diabetes inducida por ICI. 6 La diabetes inducida por ICI es el diagnóstico más probable.
Figura 1. Subtipos de diabetes según la detección de autoanticuerpos y la producción endógena de insulina.
Algunos subtipos de diabetes se enumeran según la presencia o ausencia de ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65) o autoanticuerpos contra antígeno de islote 2 (IA-2) y según la presencia o ausencia de producción de insulina endógena (función de las células beta), que se basa en el nivel de péptido C. Pruebas autoanticuerpos puede ser positivo o negativo en pacientes con diabetes inducida por inhibidores de puntos de control (ICI). LADA denota auto- latente diabetes inmune en adultos.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
MANEJO INICIAL
El primer paso en el tratamiento inicial de este paciente fue determinar si padecía cetoacidosis diabética. El mecanismo subyacente de la cetoacidosis diabética es la deficiencia de insulina, lo que explica por qué este hallazgo suele estar presente en pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico. Hay varias formas en que la deficiencia de insulina y un exceso relativo de glucagón pueden provocar hiperglucemia, incluida la reducción de la captación de glucosa por parte de los tejidos sensibles a la insulina y el aumento de la producción de glucosa del hígado a través de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Se produce la lipólisis y los ácidos grasos libres liberados están disponibles para la cetogénesis en el hígado. A medida que se acumulan las cetonas (acetoacetato y β-hidroxibutirato), se desarrolla acidosis metabólica con brecha aniónica y en algunos pacientes puede ocurrir una disminución profunda del pH. El tratamiento de la cetoacidosis diabética incluye reanimación intensiva con líquidos y reposición de electrolitos para contrarrestar la diuresis osmótica que se produce con la hiperglucemia. Se requiere terapia con insulina para detener la cetogénesis; aunque la insulina intravenosa se ha considerado durante mucho tiempo el tratamiento de elección, existe evidencia que respalda el uso de insulina subcutánea para el tratamiento de la cetoacidosis diabética leve o moderada (pH, >7.00).7
Los resultados iniciales de las pruebas de laboratorio de este paciente mostraron hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica con desequilibrio aniónico, hallazgos compatibles con la cetoacidosis diabética. La clasificación de la cetoacidosis diabética como leve, moderada o grave se basa en el grado de acidemia. La clasificación puede ser un desafío para determinar si hay alcalosis concurrente, como fue el caso en este paciente, dado el pH venoso normal. Se supuso que el paciente tenía cetoacidosis diabética leve y, por lo tanto, fue tratado con insulina subcutánea.
El segundo paso en el tratamiento inicial de este paciente fue decidir si sería necesaria una terapia a largo plazo con insulina. Debido a que el diagnóstico más probable era diabetes inducida por ICI, se anticipó un tratamiento a largo plazo con insulina. En el servicio de urgencias, el paciente recibió reanimación con líquidos y comenzó un régimen de insulina basal más insulina de acción rápida en las comidas. Las pruebas de laboratorio repetidas realizadas 12 horas más tarde revelaron una disminución en el nivel de glucosa en sangre a 131 mg por decilitro, un aumento en el nivel de dióxido de carbono a 22 mmol por litro y una disminución en la brecha aniónica a 17 mmol. por litro. El paciente fue dado de alta a su casa mientras recibía este régimen de insulina, con un plan para asistir a una visita de seguimiento de endocrinología.
MANEJO A LARGO PLAZO
Tenemos dos consideraciones principales con respecto al tratamiento a largo plazo en este paciente. Primero, ¿cómo debemos manejar la diabetes recién diagnosticada? En segundo lugar, ¿se debe continuar con la administración de pembrolizumab?
Los datos que impulsan estas decisiones son limitados, en gran parte porque la diabetes inducida por ICI es rara. Un metanálisis inicial de 38 ensayos clínicos mostró solo 13 casos entre 7551 participantes, una tasa del 0,2 %. 8 Aunque los análisis retrospectivos posteriores han estimado tasas ligeramente más altas de diabetes inducida por ICI, 9-11 el número colectivo de casos sigue siendo pequeño. Como tal, nuestra comprensión de la heterogeneidad de la diabetes inducida por ICI todavía está evolucionando. Por lo tanto, el manejo a largo plazo requiere una cuidadosa consideración de las características glucémicas específicas de cada paciente individual.
La diabetes inducida por ICI es causada por la destrucción inmunomediada de las células beta, y las manifestaciones clínicas resultan de la disminución de la producción de insulina. Por lo tanto, el tratamiento requiere insulina, aunque existe cierta flexibilidad en el régimen específico administrado. Los primeros casos informados de diabetes inducida por ICI ocurrieron en pacientes que presentaban cetoacidosis diabética y diabetes rápidamente progresiva, con pruebas negativas para la producción de insulina endógena y, con frecuencia, con pruebas positivas para autoanticuerpos contra las células de los islotes. 12 Sin embargo, otro estudio retrospectivo mostró que solo 4 de cada 10 pacientes con diabetes inducida por ICI presentaron cetoacidosis diabética. 9Esta caracterización es más consistente con la presentación de este paciente. Aunque tenía cetoacidosis diabética leve en el momento de la presentación, tenía un nivel de péptido C normal 2 meses después de su diagnóstico, un hallazgo que indica una producción endógena de insulina conservada.
Es posible que el aumento de la conciencia sobre la diabetes inducida por ICI haya llevado a un diagnóstico más temprano, con manifestaciones clínicas menos graves. El uso de ICI, en particular los inhibidores de PD-1 y el ligando 1 de muerte programada, ha aumentado exponencialmente en los últimos 10 años. 13,14 Junto con este mayor uso, ha surgido una mayor conciencia de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, incluida la diabetes inducida por ICI, particularmente entre los equipos de oncología. 15-18 Ahora, la diabetes inducida por ICI puede identificarse en pacientes durante la fase presintomática o disglucémica, 19mientras que en el pasado, la diabetes inducida por ICI se consideraba solo en pacientes que presentaban síntomas fulminantes. Si la enfermedad se identifica antes, en la fase disglucémica, esperaríamos que el paciente perdiera progresivamente la masa de células beta y la producción de insulina endógena.
Alternativamente, ahora podemos estar observando una heterogeneidad no informada previamente de la diabetes inducida por ICI. Hay alguna evidencia de esto entre los casos descritos. En una cohorte de 27 pacientes con diabetes inducida por ICI identificada entre 2012 y 2018, el 60 % de los pacientes no tuvo una prueba positiva para autoanticuerpos de células de los islotes. 10 Es posible que los pacientes con y sin autoanticuerpos tengan diferentes insultos inmunológicos con distintos cursos clínicos. Cabe señalar que cada vez se informa más heterogeneidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, en particular la enfermedad de inicio en la edad adulta. 20La heterogeneidad de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico es más evidente en pacientes con tiroiditis inducida por ICI, un evento común que ocurrió en este paciente. Los pacientes con tiroiditis inducida por ICI pueden presentar diversos fenotipos, incluidos hipertiroidismo transitorio seguido de hipotiroidismo permanente, hipertiroidismo transitorio seguido de hipotiroidismo transitorio, hipertiroidismo transitorio solo e hipotiroidismo permanente solo. 21
Si el aumento de los informes de casos de diabetes inducida por ICI ha descubierto la heterogeneidad de la enfermedad, tal vez deberíamos reconsiderar el uso de un régimen de insulina en bolo basal en este paciente. Si la destrucción de las células de los islotes es autolimitada y existe una reserva pancreática suficiente, podríamos considerar un régimen de insulina más simple, como insulina premezclada o insulina basal solamente. Para este paciente, pensé que la justificación del régimen de insulina en bolo basal superaba los beneficios de un régimen más simple. En ese momento, me preocupaba la posibilidad de que evolucionara la destrucción de las células de los islotes que podría resultar en una deficiencia de insulina más dramática en el futuro cercano.
La segunda consideración con respecto al tratamiento a largo plazo en este paciente es si se debe continuar con la administración de pembrolizumab.En general, debido a que los eventos adversos relacionados con la inmunidad endocrina se definen por la pérdida funcional en lugar de la inflamación, sospechamos que el daño se produce en el momento del diagnóstico. Por lo tanto, es poco probable que la interrupción permanente de la terapia con ICI cambie el curso de la diabetes inducida por ICI, y el tratamiento con ICI puede reanudarse una vez que la condición del paciente sea clínicamente estable. Esto puede ser una simplificación excesiva; es posible que los pacientes en los que la enfermedad se haya detectado temprano, en la fase de disglucemia, puedan tener una destrucción mediada por el sistema inmunitario en curso que podría retardarse o detenerse con el cese de la ICI. Sin embargo, incluso en ese caso, la diabetes inducida por ICI se puede controlar con insulina, por lo que el desarrollo de esta afección no sería una razón para detener una terapia contra el cáncer que podría salvar vidas.Poco después de que este paciente recibiera el diagnóstico de diabetes inducida por ICI, se desarrollaron niveles elevados de aminotransferasa, lo que sugirió la posibilidad de hepatitis inducida por ICI. Se suspendió la administración de pembrolizumab, con un plan para reiniciar el tratamiento si el cáncer recidivó.
Han pasado 3 años desde que el paciente recibió el diagnóstico de diabetes inducida por ICI. Su melanoma se encuentra actualmente estable y no se ha reiniciado la terapia con pembrolizumab. Continúa teniendo un buen control glucémico mientras recibe el régimen de insulina en bolo basal; ha estado tomando una dosis estable de 44 unidades en total por día desde su diagnóstico. No ha tenido hospitalizaciones ni complicaciones relacionadas con la diabetes.
Un médico: ¿Tienen algún papel los glucocorticoides en el tratamiento de la diabetes inducida por ICI?
A diferencia de otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como la miocarditis o la colitis, la diabetes inducida por ICI no se trata con dosis antiinflamatorias de glucocorticoides. Como se señaló anteriormente, la razón es que ya se ha producido un daño irreversible en las células beta en el momento del diagnóstico de la diabetes inducida por ICI, por lo que es poco probable que las terapias inmunomoduladoras, como los glucocorticoides, alteren el proceso de la enfermedad. Además, los glucocorticoides pueden tener un efecto perjudicial en pacientes con diabetes inducida por ICI recién diagnosticada; al causar hiperglucemia, las dosis altas de glucocorticoides pueden alterar la función de las células beta.
DIAGNOSTICO FINAL
DIABETES INDUCIDA POR INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS.
Tracucción de:
"A 68-Year-Old Man with Fatigue, Weight Loss, and Hyperglycemia"
Jonathan R. Wing, M.D., Allison Kimball, M.D., and Michelle Rengarajan, M.D., Ph.D.
The New Engand Journal of Medicine"
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115848
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