Un hombre de 59 años fue evaluado en la clínica de reumatología de este hospital debido a dolor de cabeza y disfunción neurológica progresiva.
Diez meses antes de esta evaluación, desarrolló fiebre diaria con temperatura de hasta 38,9°C, escalofríos, mialgias, sudoración nocturna profusa, presión y dolor en ambas mejillas y oídos. El paciente fue evaluado por su médico de atención primaria. Informó rinorrea y fatiga, pero no dolor de cabeza, faringitis o disnea, y no tenía contactos enfermos. En el examen, la temperatura era de 37,8°C, la frecuencia cardíaca de 100 latidos por minuto, la presión arterial de 112/64 mm Hg y la saturación de oxígeno del 98% mientras respiraba aire ambiente. Tenía mal aspecto y los senos maxilares estaban sensibles a la palpación; El resto del examen era normal. Los niveles sanguíneos de electrolitos, calcio, proteína total, albúmina y globulina eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. El recuento de plaquetas fue de 463.000 por microlitro (rango de referencia, 140.000 a 400, 000); el resto del conteo sanguíneo completo y el conteo diferencial fueron normales. Se prescribió amoxicilina-clavulanato.
Durante las siguientes 2 semanas, continuaron la fiebre, los sudores nocturnos y el dolor facial y de los senos paranasales. Desarrolló dolor de cabeza difuso, junto con dolor en la mandíbula, sensibilidad en el cuero cabelludo y rigidez en la cadera y los hombros. El paciente fue evaluado nuevamente por su médico de atención primaria. Refirió pérdida de peso de 2 kg, visión doble episódica y dolor en la cadera que le provocaba dificultad para ponerse de pie y subir escaleras. El examen físico no se modificó. El análisis de orina fue normal. Una prueba de anticuerpos heterófilos y un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium tuberculosis fueron negativos, al igual que las pruebas de detección del virus de la inmunodeficiencia humana y la enfermedad de Lyme. La radiografía de tórax y la tomografía computarizada de senos paranasales fueron normales. El paciente fue derivado a un reumatólogo en otro hospital.
En la evaluación, el paciente refirió fiebre persistente y cefalea frontal, temporal y maxilar. Había pulsos palpables de la arteria temporal sin sensibilidad; el resto de la exploración fue normal, incluida la ausencia de soplos a la auscultación de grandes vasos. La velocidad de sedimentación de eritrocitos fue de 108 mm por hora (rango de referencia, 0 a 20), el nivel en sangre de proteína C reactiva mayor a 100 mg por litro (valor de referencia, <8,0), el nivel en sangre de factor reumatoideo 24 UI por mililitro (valor de referencia, <14), y el nivel en sangre de aldolasa 8,4 UI por mililitro (valor de referencia, <8,1). Se realizó biopsia de arteria temporal derecha. Según los informes, el examen histológico de la muestra de biopsia no mostró granulomas.
Se realizó el diagnóstico de arteritis de células gigantes y se inició tratamiento con prednisona. A los pocos días del inicio del tratamiento, el dolor de cabeza, la fiebre, el dolor de mandíbula y la rigidez de las articulaciones disminuyeron. Al mes siguiente, un intento de reducir la dosis de prednisona resultó en un dolor de cabeza severo recurrente con sensibilidad en el cuero cabelludo, dolor en la mandíbula y rigidez en la cadera. La velocidad de sedimentación globular fue de 55 mm por hora y el nivel de proteína C reactiva de 84 mg por litro. Se inició tratamiento con administración subcutánea semanal de tocilizumab.
Durante las siguientes 6 semanas, se hizo otro intento de disminuir la dosis de prednisona. Después de 1 semana de tratamiento con una dosis más baja de prednisona y 5 meses después del desarrollo de los síntomas iniciales (5 meses antes de la evaluación actual), el paciente informó dolor de cabeza que describió como “el peor dolor de cabeza de mi vida”, con dolor de mandíbula asociado y diplopía. El dolor era peor en las áreas frontal y maxilar derechas, pero estaba afectado todo el lado derecho de la cara, incluido el cuero cabelludo y el cuello. El paciente regresó al otro hospital para su evaluación. Se encontró que tenía parálisis de los nervios craneales tercero y sexto en el lado derecho. El paciente ingresó en el servicio de neurología del otro hospital. La prueba de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) reveló un nivel de anticuerpos mieloperoxidasa ligeramente elevado, a 1,9 U (valor de referencia, < 1.0), pero no se detectaron anticuerpos contra la proteinasa 3. Los niveles en sangre de las subclases de IgG eran normales. Se obtuvieron estudios de imagen.
La resonancia magnética (RM) de la cabeza ( Figura 1A y 1B ), realizada después de la administración de contraste intravenoso, reveló una expansión anormal y realce del seno cavernoso derecho que se extendía hacia la fisura orbitaria superior derecha y la fosa pterigopalatina derecha, así como engrosamiento paquimeníngeo anormal y realce de la fosa craneal media derecha adyacente. Resonancia magnética de la columna cervical ( Figura 1C y 1D) mostró engrosamiento y realce paquimeníngeo similar a una masa en el canal espinal cervical superior en C2-C4 con predominio anterior, así como más circunferencialmente en la unión cervicotorácica (C6-T3) con predominio posterior, con estrechamiento del canal resultante y compresión leve de la médula en C7 –T2. No había edema de la médula espinal.
Figura 1. Resonancia magnética de cabeza y columna obtenida 5 meses antes de la evaluación actual.
Las mágenes axiales y coronales potenciadas en T1 con contraste de la cabeza (Paneles A y B, respectivamente) muestran realce del seno cavernoso derecho que se extiende hacia la fisura orbitaria superior derecha y el tercio medio derecho adyacente de la fosa craneal (flechas). Imágenes sagitales y axiales potenciadas en T1 con contraste de la columna cervical con supresión grasa (Paneles C y D, respectivamente) muestran realce paquimeníngeo anormal y engrosamiento anterior en el canal espinal cervical superior en C2-C4, así como más circunferencialmente con un predominio posterior en la unión cervicotorácica, con estenosis del canal variable resultante y compresión leve de la médula (flechas).
Se realizó una punción lumbar; no se registró una presión de apertura. El nivel de glucosa en líquido cefalorraquídeo (LCR) fue de 65 mg por decilitro ( rango de referencia, 50 a 80 mg por decilitro), y el nivel de proteína fue de 126 mg por decilitro (rango de referencia , 15 a 45), con 2 glóbulos rojos por microlitro y 8 glóbulos blancos por microlitro (de los cuales el 79% eran linfocitos). La tinción de Gram y los cultivos de LCR fueron negativos. Las pruebas de proteína básica de mielina del LCR, enzima convertidora de angiotensina, antígeno criptocócico, cisticercosis IgG, ADN de micobacterias, ADN del virus de Epstein-Barr y ADN de borrelia fueron negativas, al igual que una prueba del Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas. El análisis citológico del LCR mostró una población mixta de células mononucleares con células plasmáticas raras.
En el octavo día de hospitalización se realizó una biopsia meníngea. Se inició tratamiento con prednisona a altas dosis, y el paciente fue dado de alta a su domicilio. Durante las siguientes 2 semanas, el paciente continuó tomando la prednisona, pero el dolor facial y de cabeza empeoró. Fue reingresado en el otro hospital para recibir 3 días de tratamiento con metilprednisolona parenteral en dosis pulsadas.
El examen anatomopatológico de la muestra de biopsia meníngea reveló una duramadre densamente fibrótica e inflamada crónicamente con un gran número de macrófagos CD68+ y linfocitos T CD3+ y con colecciones focales de linfocitos B CD20+. Había un gran número de células plasmáticas policlonales con más de 100 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento. Había fibrosis estoriforme y la tinción de elastina reveló venulitis obliterante. Algunos de los focos inflamatorios eran angiocéntricos, pero no había vasculitis. Había focos raros de necrosis fibrinoide y algunos neutrófilos, con células gigantes raras pero sin granulomas. Se realizó un diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4 y se administró rituximab. Dos días después de la primera dosis de rituximab, se diagnosticó una embolia pulmonar y se inició tratamiento con apixabán. Dos semanas después, se repitieron las imágenes para evaluar la respuesta al tratamiento.
La repetición de la resonancia magnética de la cabeza ( Figura 2A y 2B ), realizada después de la administración de contraste intravenoso, reveló un mayor realce anormal en el seno cavernoso derecho y la fosa craneal media derecha y un realce anormal nuevo en el seno cavernoso izquierdo y la fosa craneal media izquierda adyacente. La resonancia magnética de la columna cervical ( Figura 2C y 2D ) también mostró progresión en la extensión y grosor del engrosamiento y realce paquimeníngeo ventral y dorsal. También hubo progresión de la estenosis del canal, que se había vuelto severa, y compresión del cordón a nivel de C7. No había anormalidad en la señal de la médula.
Figura 2. Resonancia magnética de cabeza y columna obtenida 4 meses antes de la evaluación actual.
Se obtuvo una nueva resonancia magnética de la cabeza y la columna 2 semanas después de que se iniciara el tratamiento con rituximab. Las imágenes axiales y coronales potenciadas en T1 con contraste de la cabeza (Paneles A y B, respectivamente) muestran un aumento anormal del realce en el lado derecho (flechas) y un realce anormal en el seno cavernoso izquierdo y fosa craneal media nuevos (puntas de flecha). Imágenes sagitales y axiales potenciadas en T1 con contraste de la columna cervical con supresión grasa (Paneles C y D, respectivamente) muestran la progresión del realce paquimeníngeo anormal con empeoramiento de la estenosis del canal y compresión progresiva de la médula, pero sin anomalías en la señal de la médula (flechas).
El paciente recibió una segunda infusión de rituximab, así como tratamiento con dexametasona oral. Tres semanas más tarde, y 7 meses después del desarrollo de los síntomas iniciales (3 meses antes de la evaluación actual), el paciente ingresó en el otro hospital debido al empeoramiento de la cefalea, las náuseas y los vómitos. A la exploración destacaba hipoacusia neurosensorial de nueva aparición en el oído derecho y desviación de la lengua hacia la izquierda. Se colocó una derivación ventriculoperitoneal. Se continuó el tratamiento con dexametasona y el paciente fue dado de alta a su domicilio. Tres semanas después de la colocación de la derivación ventriculoperitoneal, el paciente fue ingresado nuevamente en el otro hospital por infección estreptocócica. Dos meses después del alta y 10 meses después del desarrollo de los síntomas iniciales,
El paciente tenía antecedentes de migrañas, hipertensión y una mutación heterocigota del factor V de Leiden. Los medicamentos incluyeron apixabán, baclofeno, dexametasona, furosemida, gabapentina, lisinopril y metoprolol. Era un empresario jubilado y vivía con su esposa. Bebía una copa de vino a la semana y había dejado de fumar más de 40 años antes de la evaluación actual. Su abuelo materno había muerto de un aneurisma aórtico roto.
La temperatura era de 36,5°C, la frecuencia cardíaca de 88 latidos por minuto, la presión arterial de 118/79 mm Hg y la saturación de oxígeno del 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 25,8. El pelo del cuero cabelludo era fino. Tenía facies cushingoide; acné en la cara, la espalda y el pecho; estrías en los flancos; y debilidad muscular proximal de brazos y piernas. No había sensibilidad en cuero cabelludo ni en la región temporal. No tenía lesiones en la lengua ni úlceras orales, y el examen nasal no mostró costras. Los movimientos extraoculares estaban intactos. No había artritis. Los exámenes torácico, abdominal y neurológico fueron normales. El conteo sanguíneo completo y el conteo diferencial fueron normales, al igual que un análisis de orina. La velocidad de sedimentación globular fue de 52 mm por hora y el nivel de proteína C reactiva de 5 mg por litro. La electroforesis de proteínas séricas reveló un nivel de IgM de 22 mg por decilitro (rango de referencia, 53 a 334) y niveles normales de IgG e IgA. La prueba de ANCA fue negativa.
Se realizó un diagnóstico y decisiones de manejo.
Diagnóstico diferencial
La enfermedad de este hombre de 59 años comenzó con fiebre, sudores, rinorrea y dolor maxilar, y presumiblemente fue tratado por sinusitis. El desarrollo de dolor de cabeza, dolor de mandíbula, sensibilidad en el cuero cabelludo, polimialgia, diplopía y aumentos marcados en la velocidad de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva llevaron a una biopsia de la arteria temporal que condujo a un diagnóstico de arteritis de células gigantes y tratamiento con prednisona. Después de una respuesta inicial, los síntomas regresaron cuando la prednisona se redujo gradualmente a una dosis más baja. A pesar de la adición del tratamiento con tocilizumab, el dolor de cabeza persistió cuando se redujo gradualmente la prednisona. Se desarrollaron parálisis de los nervios craneales tercero y sexto, y se observó que el paciente tenía un título positivo bajo en las pruebas de ANCA, dirigidas contra la mieloperoxidasa. Se observó evidencia de paquimeningitis en la resonancia magnética, y una biopsia meníngea reveló muchas células plasmáticas IgG4+; estos hallazgos provocaron un cambio en el diagnóstico a enfermedad relacionada con IgG4.
PAQUIMENINGITIS
La paquimeningitis describe una enfermedad que se caracteriza por el engrosamiento de la duramadre intracraneal, que en la resonancia magnética puede mostrar realce de gadolinio causado por la inflamación. La paquimeningitis es una característica central de la presentación de este paciente; explica el dolor de cabeza, las neuropatías craneales y la estenosis espinal, y progresó a pesar de la inmunosupresión sustancial con rituximab y terapia con glucocorticoides. El diagnóstico diferencial de la paquimeningitis incluye síndromes de vasculitis primaria, enfermedad inflamatoria crónica no vasculítica, infección y cáncer. La evaluación de las características extracraneales de la enfermedad de un paciente y el examen histológico de una muestra de biopsia meníngea son necesarios para determinar el diagnóstico responsable del síndrome. 1,2
La infección y el cáncer se han descartado en este paciente sobre la base de estudios microbiológicos e histológicos apropiados, y no hay características clínicas o histológicas que respalden la histiocitosis. El diagnóstico de la enfermedad inflamatoria crónica incluye la integración de las características clínicas y radiológicas con las pruebas serológicas y el examen anatomopatológico de muestras de biopsia de tejido, así como una observación cuidadosa a lo largo del tiempo con respecto a la respuesta al tratamiento. Muchas enfermedades inflamatorias no tienen criterios de diagnóstico, pero las definiciones de consenso y los sistemas de clasificación pueden ayudar en el diagnóstico. 3,4 Este paciente había recibido diagnósticos de dos enfermedades inflamatorias diferentes: arteritis de células gigantes y enfermedad relacionada con IgG4. Comenzaré considerando cada uno de estos con más detalle.
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
El dolor de cabeza de este paciente, la sensibilidad en el cuero cabelludo, el dolor en la mandíbula, la polimialgia y la velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva elevados son consistentes con el diagnóstico de arteritis de células gigantes. Según los informes, la biopsia de la arteria temporal reveló evidencia de inflamación crónica, lo que apoyó aún más el diagnóstico, pero no lo confirmó. Aunque este paciente cumple con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology de 1990 para la arteritis de células gigantes, no creo que la arteritis de células gigantes sea el diagnóstico correcto. El curso recurrente a pesar del tratamiento con tocilizumab y prednisona sería inusual para la arteritis de células gigantes. Además, los hallazgos de la biopsia de la arteria temporal incluyeron arteritis necrotizante de un pequeño vaso sanguíneo adyacente, y la necrosis no es una característica típica de la arteritis de células gigantes.
ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4
La enfermedad relacionada con IgG4 tiene una amplia gama de presentaciones clínicas, y las características histológicas incluyen fibrosis estoriforme densa con células plasmáticas IgG4+ y venulitis obliterante. 6 Los niveles circulantes de IgG4 a menudo están elevados. Los niveles de subclases de IgG fueron normales en este paciente, aunque se midieron después de meses de tratamiento con terapia con glucocorticoides, lo que puede haber afectado los resultados. La paquimeningitis es una característica conocida de la enfermedad relacionada con IgG4. 2 Sin embargo, la gravedad de la presentación inflamatoria de este paciente, que se caracterizó por fiebre y sudores nocturnos, sería muy inusual para la enfermedad relacionada con IgG4, al igual que la mala respuesta del paciente a los glucocorticoides orales e intravenosos.Los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 suelen tener una buena respuesta a la prednisona.
Los resultados de las biopsias meníngeas y de la arteria temporal de este paciente también son útiles cuando se considera el diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4. Se habría esperado la presencia de células plasmáticas IgG4+ en la muestra de biopsia de la arteria temporal si la enfermedad relacionada con IgG4 estuviera afectando la arteria temporal, pero estas células no se observaron en la muestra de este paciente. 7La biopsia meníngea reveló fibrosis estoriforme, venulitis obliterante y células plasmáticas IgG4+, pero estos hallazgos no son diagnósticos de enfermedad relacionada con IgG4. De hecho, los hallazgos de necrosis fibrinoide en la biopsia de la arteria temporal y la infiltración de neutrófilos, células gigantes y necrosis en la biopsia meníngea argumentan fuertemente en contra de la enfermedad relacionada con IgG4. Cada una de estas características histológicas es parte de los criterios de exclusión para la enfermedad relacionada con IgG4 descrita en los criterios de clasificación del American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism de 2019. 8,9
En cambio, estos hallazgos sugieren la posibilidad de granulomatosis con poliangeitis (GPA), un tipo de vasculitis asociada a ANCA. Muchos informes de casos han sugerido una superposición diagnóstica entre la vasculitis asociada a ANCA y la enfermedad relacionada con IgG4, pero los estudios observacionales sistemáticos han podido diferenciar entre las enfermedades. 10 Cuando las características de ambas enfermedades ocurren simultáneamente, es más probable que el verdadero diagnóstico sea uno u otro, en lugar de la presencia de ambas enfermedades en el mismo paciente.
GRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS
La GPA se ha definido como una inflamación granulomatosa necrotizante de los vasos sanguíneos de pequeño y mediano tamaño de las vías respiratorias que, a menudo, también afecta a los riñones. 11 Las características inflamatorias observadas en este paciente son consistentes con este diagnóstico, y tanto el dolor facial como la sensibilidad maxilar también son comunes con la GPA. La ausencia de hallazgos en los pulmones y los riñones haría de este un caso inusual de GPA, pero tales casos ocurren. Las presentaciones que se limitan a la cabeza y el cuello, incluida la paquimeningitis hipertrófica, están bien descritas en pacientes con GPA.
El GPA está estrechamente relacionado con uno de los dos autoanticuerpos dirigidos contra los antígenos citoplásmicos de los neutrófilos: la proteinasa 3 o la mieloperoxidasa. Este paciente tuvo una prueba positiva de anticuerpos contra la mieloperoxidasa, aunque a un nivel relativamente bajo. Los ensayos de ANCA siguen estando poco estandarizados y su rendimiento diagnóstico depende tanto de la probabilidad de enfermedad previa a la prueba como de la experiencia del laboratorio. 12 Además, el título en este paciente puede haberse reducido en las 6 semanas anteriores de tratamiento con prednisona.
La inflamación necrosante de la pequeña arteria que se observó en la biopsia de la arteria temporal y la presencia de células gigantes con áreas de necrosis en la biopsia meníngea son compatibles con GPA. Además, a menudo se detectan infiltraciones de células plasmáticas IgG4+ en esta enfermedad. 13 GPA inicialmente responde a los glucocorticoides, pero la remisión requiere tratamiento con el fármaco citotóxico ciclofosfamida o el anticuerpo que agota las células B, rituximab. El rituximab tarda en hacer efecto y aún no habría sido efectivo dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento, cuando los hallazgos radiológicos de este paciente habían progresado y se había producido un deterioro clínico.
Diagnóstico presuntivo
Granulomatosis con poliangeítis.
Discusión patológica
Se revisaron las muestras de las biopsias meníngeas y de la arteria temporal que se realizaron en el otro hospital. La muestra de biopsia de la arteria temporal ( Figura 3 ) mostró vasculitis necrosante que afectaba a una rama de la arteria. La arteria temporal principal no estaba involucrada. Había tanto necrosis fibrinoide como trombosis luminal de la rama arterial. También se observó afectación focal de pequeñas venas, lo que indica una vasculitis de pequeños vasos. La tinción inmunohistoquímica mostró que el infiltrado inflamatorio estaba compuesto principalmente por linfocitos T CD3+, células plasmáticas CD138+ y macrófagos CD68+.
Figura 3. Muestra de biopsia de arteria temporal.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra inflamación (flechas) con necrosis fibrinoide (punta de flecha) y trombosis luminal (asterisco) que afecta a una rama de la arteria; la arteria temporal principal a la izquierda no está afectada. A mayor aumento (Panel B), se puede ver la afectación focal de una vena pequeña, lo que indica una vasculitis de vasos pequeños (flecha). Cortes seriados a mayor aumento (Paneles C a F) muestran vasculitis necrotizante de una arteria pequeña en la tinción de hematoxilina y eosina (Panel C, punta de flecha), con las células inflamatorias compuestas de linfocitos T, resaltado por una tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel D, en marrón); células plasmáticas, destacada por un inmunotinción histoquímica para CD138 (Panel E, en marrón); y macrófagos, resaltados por una tinción inmunohistoquímica para CD68 (Panel F, en marrón).
Aunque la biopsia de la arteria temporal mostró vasculitis, y la arteritis de células gigantes es, con mucho, la forma más común de vasculitis que afecta este sitio, hasta en el 6% de las biopsias de la arteria temporal que confirman la presencia de vasculitis, la vasculitis se debe a una forma distinta de la arteritis de células gigantes. 14-16Debe evitarse el uso del término “arteritis temporal” para describir las biopsias de la arteria temporal con evidencia de vasculitis porque esta construcción inadvertidamente implica arteritis de células gigantes. Varias características histológicas de la muestra de biopsia de la arteria temporal de este paciente eran inusuales para la arteritis de células gigantes: el hallazgo de arteritis confinada principalmente a una rama de la arteria, la presencia de necrosis fibrinoide y trombosis luminal, y el grado de infiltración de células plasmáticas. Además, la afectación venosa implica una vasculitis de vasos pequeños (p. ej., una vasculitis relacionada con ANCA o una vasculitis mediada por inmunocomplejos). 17 Aunque la enfermedad relacionada con IgG4 puede estar asociada con vasculitis tanto en vasos pequeños como grandes, la vasculitis necrosante de vasos pequeños no es una característica de la enfermedad relacionada con IgG4.7,18 Tomados en conjunto, los hallazgos de la biopsia de la arteria temporal no fueron consistentes con arteritis de células gigantes ni con enfermedad relacionada con IgG4.
La muestra de biopsia meníngea mostró un infiltrado inflamatorio difuso similar al observado en la muestra de biopsia de arteria temporal; el infiltrado estaba compuesto principalmente por linfocitos T CD3+, células plasmáticas CD138+ y macrófagos CD68+ ( Figura 4). Relativamente pocos linfocitos B CD20+ estaban presentes, y las células plasmáticas mostraron una expresión politípica para las cadenas ligeras de inmunoglobina kappa y lambda (no mostrado). Había células gigantes multinucleadas ocasionales, que indicaban inflamación granulomatosa, así como áreas con neutrófilos y necrosis (a menudo denominadas microabscesos). No se identificaron la fibrosis estoriforme y la venulitis obliterante, que se informaron en el otro hospital y se pueden ver en algunos casos de enfermedad relacionada con IgG4. La tinción para microorganismos fue negativa. Había más de 100 células plasmáticas IgG4+ por campo de alta potencia; El 49% de las células plasmáticas IgG+ mostraron expresión de IgG4. La naturaleza difusa del infiltrado meníngeo no era compatible con una vasculitis focalizada como la arteritis de células gigantes. El grado de infiltración de células plasmáticas IgG4+ cumpliría los criterios de enfermedad relacionada con IgG4 en el contexto apropiado; sin embargo, las células gigantes y los microabscesos neutrofílicos no son características de la enfermedad relacionada con IgG4. 18 La inflamación difusa con células gigantes y microabscesos neutrofílicos son características de la GPA. 19 Las muestras de biopsia de pacientes con GPA también pueden mostrar un alto grado de infiltración tisular por células plasmáticas IgG4+. 20 En conjunto, este caso de vasculitis que afecta tanto a la arteria temporal como a las meninges es más consistente con el diagnóstico de GPA.
Figura 4. Muestra de biopsia meníngea.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra inflamación (flechas). Las células inflamatorias están compuestas de linfocitos T, resaltado por inmunohistoquímica para CD3 (Panel B, en marrón); las células plasmáticas resaltadas por una tinción inmunohistoquímica para CD138 (Panel C, en marrón); y macrófagos, destacados por una tinción inmunohistoquímica para CD68 (Panel D, en marrón). A mayor aumento en inmunohistoquimica, las células plasmáticas muestran una fuerte expresión de IgG (Panel E, en marrón), con 49% del plasma IgG+ células que muestran expresión de IgG4 (Panel F, en marrón). A mayor aumento en la tinción de hematoxilina y eosina, células gigantes raras (Panel G, flecha) y se ven microabscesos neutrofílicos (Panel H, flecha).
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
ARTERITIS QUE AFECTA A LA ARTERIA TEMPORAL Y PAQUIMENINGITIS ASOCIADA A GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS.
Discusión de manejo
El tratamiento de la GPA generalmente requiere al menos dos terapias farmacológicas, no solo glucocorticoides, para inducir la remisión. 11 Este paciente había recibido una segunda dosis de rituximab solo 3 meses antes de ser atendido en la consulta de reumatología de este hospital. Durante el tiempo intermedio, se le había colocado una derivación ventriculoperitoneal que se complicó con una infección estreptocócica. Aunque su estado parecía estable en la clínica de reumatología el día que nos conocimos, la velocidad de su deterioro neurológico anterior sugirió que el control de la enfermedad era tenue y que se justificaba la terapia de consolidación. El examen físico destacó los efectos de muchos meses de terapia con glucocorticoides, 21incluyendo facies cushingoide, cabello fino, múltiples signos cutáneos de efectos tóxicos y miopatía inducida por glucocorticoides. Éramos reacios a mantener o intensificar su nivel actual de tratamiento con glucocorticoides o a agregar otro medicamento como la ciclofosfamida en vista de la infección reciente del paciente.
Optamos por aumentar el agotamiento de las células B en este paciente como un enfoque para consolidar el control de la enfermedad. Las células B circulantes representan solo del 3 al 5% de la reserva total de linfocitos B de una persona. Aunque las células B circulantes ya no se detectan incluso después de una sola dosis de 1000 mg de rituximab en la mayoría de los casos, estos pacientes no están realmente "agotados de células B". La capacidad para medir la profundidad del agotamiento de las células B con el uso de citometría de flujo convencional es deficiente, y los ensayos que están disponibles actualmente para fines clínicos de rutina no brindan una indicación precisa de la medida en que se ha visto afectada la reserva de linfocitos B. Las decisiones sobre cuándo volver a administrar agentes que agotan las células B son en gran medida empíricas. Para este paciente con enfermedad particularmente refractaria a la inducción de remisión, administramos una tercera dosis de rituximab, seguida de una cuarta dosis 4 meses después. Con este régimen se logró un excelente control de la enfermedad. Los glucocorticoides se redujeron después de varios meses y permanece en remisión completa bajo estrecha vigilancia. Sin embargo, más de 1 año después de que se logró la remisión y se suspendieron por completo los glucocorticoides, el paciente comenzó a tener necrosis avascular de ambas caderas y el hombro izquierdo, complicaciones a largo plazo de la terapia intensiva con glucocorticoides utilizada al principio de su curso clínico.
DIAGNOSTICO FINAL
GRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS.
Traducción de:
Case 28-2022: A 59-Year-Old Man with Headache and Progressive Neurologic Dysfunction
David Jayne, M.D., John H. Stone, M.D., M.P.H., Otto Rapalino, M.D., and James R. Stone, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2100271
Referencias
1. Mekinian A, Maisonobe L, Boukari L,
et al. Characteristics, outcome and treat[1]ments with cranial pachymeningitis: a mul[1]ticenter French retrospective study of 60
patients. Medicine (Baltimore) 2018;97(30):
e11413.
2. Wallace ZS, Carruthers MN, Khosro[1]shahi A, et al. IgG4-related disease and
hypertrophic pachymeningitis. Medicine
(Baltimore) 2013;92:206-16.
3. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al.
2012 Revised International Chapel Hill
Consensus Conference nomenclature of
vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.
4. Aringer M, Costenbader K, Daikh D,
et al. 2019 European League Against
Rheumatism/American College of Rheu[1]matology classification criteria for sys[1]temic lupus erythematosus. Ann Rheum
Dis 2019;78:1151-9.
5. Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al.
The American College of Rheumatology
1990 criteria for the classification of giant
cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:
1122-8.
6. Perugino CA, Stone JH. IgG4-related
disease: an update on pathophysiology
and implications for clinical care. Nat Rev
Rheumatol 2020;16:702-14.
7. Monach PA, Stone JH, Sharma A,
Nazarian RM. Case 6-2017: a 57-year-old
woman with fatigue, sweats, weight loss,
headache, and skin lesions. N Engl J Med
2017;376:775-86.
8. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA,
et al. Clinical phenotypes of IgG4-related
disease: an analysis of two international
cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis
2019;78:406-12.
9. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al.
The 2019 American College of Rheuma[1]tology/European League Against Rheuma[1]tism classification criteria for IgG4-related
disease. Ann Rheum Dis 2020;79:77-87.
10. Erden A, Bolek EC, Yardimci KG, Kilic
L, Bilgen SA, Karadag O. Do ANCA-asso[1]ciated vasculitides and IgG4-related dis[1]ease really overlap or not? Int J Rheum Dis
2019;22:1926-32.
11. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al.
Wegener granulomatosis: an analysis of
158 patients. Ann Intern Med 1992;116:
488-98.
12. Bossuyt X, Cohen Tervaert J-W,
Arimura Y, et al. Position paper: revised
2017 international consensus on testing
of ANCAs in granulomatosis with poly[1]angiitis and microscopic polyangiitis. Nat
Rev Rheumatol 2017;13:683-92.
13. Danlos F-X, Rossi GM, Blockmans D,
et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody[1]associated vasculitides and IgG4-related
disease: a new overlap syndrome. Auto[1]immun Rev 2017;16:1036-43.
14. Généreau T, Lortholary O, Pottier MA,
et al. Temporal artery biopsy: a diagnostic
15. Hamidou MA, Moreau A, Toquet C, El
Kouri D, de Faucal P, Grolleau J-Y. Tempo[1]ral arteritis associated with systemic nec[1]rotizing vasculitis. J Rheumatol 2003;30:
2165-9.
16. Cavazza A, Muratore F, Boiardi L, et al.
Inflamed temporal artery: histologic find[1]ings in 354 biopsies, with clinical correla[1]tions. Am J Surg Pathol 2014;38:1360-70.
17. Jennette JC, Stone JR. Chapter 11 —
diseases of medium-sized and small ves[1]sels. In: Willis MS, Homeister JW, Stone
JR, eds. Cellular and molecular pathobiol[1]ogy of cardiovascular disease. San Diego,
CA: Academic Press, 2014;197-219 (http://
www.sciencedirect.com/science/article/pii/
B9780124052062000119).
18. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al.
Consensus statement on the pathology of
IgG4-related disease. Mod Pathol 2012;
25:1181-92.
19. Merkel PA, McCarty D, Sharma A,
Stone JR. Case 31-2008: a 39-year-old man
with chest pain, arthralgias, and a medi[1]astinal mass. N Engl J Med 2008;359:
1603-14.
20. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE, et al.
IgG4-positive plasma cells in granulomato[1]sis with polyangiitis (Wegener’s): a clini[1]copathologic and immunohistochemical
study on 43 granulomatosis with polyan[1]giitis and 20 control cases. Hum Pathol
2013;44:2432-7.
21. McDowell PJ, Stone JH, Zhang Y, et al.
Quantification of glucocorticoid-asso[1]ciated morbidity in severe asthma using
the glucocorticoid toxicity index. J Al[1]lergy Clin Immunol Pract 2021;9(1):365-
372.e5.