FENÓMENO DE RAYNAUD.

PATOGENIA DEL FENÓMENO DE RAYNAUD

INTRODUCCIÓN

Una de las respuestas fisiológicas normales a la temperatura fría es la disminución del flujo sanguíneo a la piel, lo que reduce la pérdida de calor corporal y preserva la temperatura central normal. El flujo de sangre a la piel está regulado por un sistema interactivo complejo que involucra señales neuronales, hormonas circulantes y mediadores liberados tanto de las células circulantes como de los vasos sanguíneos.

El fenómeno de Raynaud (FR) es una respuesta vascular exagerada al frío o al estrés emocional. El fenómeno se manifiesta clínicamente por cambios de color claramente delimitados en la piel de los dedos. Se cree que la vasoconstricción anormal de las arterias digitales y las arteriolas cutáneas debido a un defecto local en las respuestas vasculares normales es la base de la forma primaria de este trastorno.

El FR se considera primaria si estos síntomas ocurren solos sin evidencia de ningún trastorno asociado. En comparación, la enfermedad secundaria se refiere a la presencia de FR en asociación con una enfermedad relacionada, como el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica (SSc).

VISIÓN GENERAL

Maurice Raynaud en 1862 afirmó que "la asfixia local de las extremidades" era el resultado de "una mayor irritabilidad de las partes centrales de la médula que preside la inervación vascular". Escribió: "...Espero probar que este tipo de gangrena tiene su causa en un defecto de inervación de los vasos capilares". En 1930, después de observar que incluso cuando la vasodilatación refleja se produce al calentar el cuerpo, el vasoespasmo aún podría inducirse al sumergir las manos en agua fría y, a la inversa, que el vasoespasmo no podría producirse al enfriar el cuerpo si las manos se mantuvieran calientes, Sir Thomas Lewis concluyó que el fenómeno de Raynaud (FR) se debía a una "falla local" en lugar de un defecto en el sistema nervioso central. Se supone que uno o varios defectos locales son los responsables de la FR. Sin embargo, la anomalía exacta puede variar según la causa subyacente.

En el FR primario, la evidencia sugiere que el defecto se debe en parte a un aumento en las respuestas adrenérgicas alfa-2 en los vasos digitales y cutáneos.

En el FR secundario, el defecto puede variar según el daño subyacente a la fisiología normal de las arterias digitales y cutáneas. Muchas enfermedades, trastornos, fármacos y exposiciones ambientales se han asociado con el RP secundario ( tabla 1 ).

TERMORREGULACIÓN NORMAL

En un entorno termoneutral, el nivel de producción de calor del cuerpo es igual a la pérdida de calor y la temperatura central del cuerpo permanece constante. Los cambios menores en la temperatura ambiental se manejan mediante cambios en el flujo sanguíneo de la piel. En temperaturas cálidas o calientes, la vasodilatación de los vasos cutáneos aumenta el flujo de sangre a la piel, lo que provoca la pérdida de calor por convección. La sudoración también reduce la temperatura corporal. En un ambiente frío, se produce una disminución de la pérdida de calor a través de la vasoconstricción de los vasos cutáneos. Durante la exposición severa al frío, el calor es generado por la termogénesis a través de los escalofríos y por el tejido adiposo pardo subcutáneo (grasa parda). El enfriamiento local de la piel desencadena tanto la vasoconstricción inmediata como las señales neurales subsiguientes al sistema nervioso central. Se sabe que el hipotálamo preóptico/anterior en el cerebro actúa como un "termostato", recibiendo información de señales periféricas y coordinando respuestas eferentes. La temperatura central del cuerpo y la temperatura de la superficie de la piel son integradas por las neuronas termosensibles ubicadas en la periferia que envían señales al sistema nervioso central, que luego regula las respuestas sistémicas.

SISTEMA SENSORIAL NORMAL

Los vasos sanguíneos de la piel están doblemente inervados por los nervios noradrenérgicos simpáticos que median la vasoconstricción y los nervios colinérgicos simpáticos que median la vasodilatación. La percepción de la temperatura es una función crítica del sistema somatosensorial que nos protege de las condiciones térmicas extremas. Las fibras nerviosas aferentes del sistema somatosensorial detectan estímulos ambientales y, en temperaturas frías, activan las fibras A-delta y C amielínicas. Los canales iónicos sensibles a la temperatura en las neuronas especializadas del ganglio de la raíz dorsal permiten que los nervios cutáneos respondan tanto al calor como al frío. Un receptor de frío, el canal de iones de potencial receptor transitorio (TRPM8), es responsable de la detección de varios grados de temperatura fría. Estas neuronas aferentes primarias convierten los estímulos térmicos en potenciales de acción que transmiten información sensorial a la médula espinal y al cerebro. La activación del receptor de frío TRPM8 en modelos animales conduce a un comportamiento de evitación del frío, vasoconstricción de la piel y termogénesis de la grasa parda, todo lo cual ocurre para mantener una temperatura central normal.

Si bien las neuronas TRPM8 son una población molecularmente diversa, no se ha demostrado una asociación directa con un defecto o subtipo único en estos receptores que causan el fenómeno de Raynaud (FR). La exposición al frío de todo el cuerpo y el enfriamiento provocan vasoconstricción cutánea. Los nervios vasoconstrictores y vasodilatadores mediados por el sistema simpático inervan las arteriolas y regulan el flujo sanguíneo regional en la piel. Un aumento en el flujo sanguíneo permite que el calor se disipe, mientras que una disminución en el flujo sanguíneo cutáneo conserva el calor corporal. La noradrenalina es el principal neurotransmisor que media la vasoconstricción a través de los receptores alfa-adrenérgicos en los vasos sanguíneos termorreguladores cutáneos. El enfriamiento local de la piel conduce a una vasoconstricción rápida seguida de una vasodilatación transitoria y luego una vasoconstricción prolongada. Si bien la vasodilatación es poco conocida, se cree que contrarresta el efecto potencial de daño tisular de la vasoconstricción prolongada. Estudios recientes sugieren que la vasodilatación inducida por el frío desencadena la hiperpolarización derivada del endotelio y la activación de los canales de potasio activados por calcio (KCa) endoteliales que causan la relajación del músculo liso vascular. Existe la especulación de que la RP puede ser causada por un defecto en la respuesta de vasodilatación que conduce a una vasoconstricción sin oposición.

Papel de los neuropéptidos:  mientras que el sistema nervioso simpático es el principal mediador de la vasoconstricción en la piel a través de la liberación de norepinefrina durante la exposición al frío y la vasodilatación a través de la liberación de acetilcolina durante la exposición a altas temperaturas, los mecanismos no adrenérgicos también contribuyen a la vasoconstricción refleja. Las terminaciones nerviosas perciben el microambiente y liberan factores que contribuyen al equilibrio entre la vasodilatación y la vasoconstricción. El sistema nervioso periférico libera neuropéptidos vasodilatadores (sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, neuroquinina A) y vasoconstrictores (somatostatina, neuropéptido Y). Además, la angiotensina II puede mediar en la vasoconstricción de los vasos cutáneos mediante la activación de los receptores de angiotensina II tipo 1. Se informa una reducción en el número de neuronas inmunorreactivas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en la piel de pacientes con FR, lo que sugiere que un defecto en la vasodilatación está implicado en el FR. Las series de casos que respaldan este concepto informan que el tratamiento de las migrañas con anticuerpos monoclonales que son antagonistas de CGRP se asocia con la aparición o el agravamiento de la FR.

REACTIVIDAD NORMAL DEL VASO

La exposición al frío de todo el cuerpo o el enfriamiento local de la piel causan vasoconstricción por varias vías, incluidos los receptores adrenérgicos, la regulación de la liberación de óxido nítrico del endotelio y los nervios sensoriales y las vías no neuronales. Los vasos sanguíneos de la piel tienen el doble propósito de proporcionar nutrición al tejido y un mecanismo único de cambiar el flujo sanguíneo cutáneo para mantener la temperatura corporal central dentro de un rango estrecho. Hay un plexo superficial subpapilar y un plexo vascular más profundo en la dermis inferior que están interconectados pero tienen funciones distintas. El plexo superficial es la fuente de capilares cutáneos que proporcionan un flujo sanguíneo nutritivo. La termorregulación se logra principalmente mediante numerosas anastomosis arteriovenosas (AVA), conductos de baja resistencia que permiten derivar la sangre de las arteriolas a las vénulas a altas tasas de flujo. Los AVA se concentran principalmente en la piel lampiña no pilosa de la superficie palmar de manos y pies; no contribuyen al flujo sanguíneo nutricional que se produce en los capilares cutáneos. La vasodilatación de los AVA aumenta el flujo sanguíneo digital de la piel de forma rápida y espectacular, lo que permite la pérdida de calor. La preservación del calor se produce a través de la vasoconstricción inducida por el frío o el estrés emocional en la circulación periférica de los dedos de las manos y los pies, donde se localizan preferentemente las AVA. El frío activa la vasoconstricción al amplificar selectivamente la constricción del músculo liso vascular al neurotransmisor simpático, la norepinefrina. La vasoconstricción depende de la activación local de los nervios adrenérgicos y del número y afinidad de los receptores alfa-2 postsinápticos en los vasos cutáneos. Los AVA tienen una inervación simpática particularmente densa y, por lo tanto, se activan para contraer y reducir el flujo sanguíneo de la piel después de la salida simpática de norepinefrina de los estímulos centrales o periféricos. La distribución de las AVA a las extremidades centra la disminución del flujo sanguíneo en respuesta al frío en los dedos más que en otras zonas corporales como el antebrazo o el tronco. En un individuo normal, la reactividad térmica de los AVA ocurre sin comprometer el flujo sanguíneo nutricional. En la exposición al frío, los pacientes con FR tienen una caída más dramática en el flujo sanguíneo digital en comparación con los individuos sin RP debido a la reactividad anormal de los AVA y las arterias terminales asociadas. La vasoconstricción de la arteria más proximal puede comprometer aún más el flujo sanguíneo nutricional capilar. Por lo tanto, el proceso de termorregulación de la piel puede interrumpirse o perturbarse en varios sitios potenciales, siendo la manifestación clínica final el FR.

Papel de las células endoteliales:  aunque el músculo liso vascular puede responder directamente a las hormonas circulantes o a los estímulos ambientales, el control fisiológico importante de la actividad del músculo liso está mediado indirectamente por las células endoteliales. El óxido nítrico (NO) derivado del endotelio contribuye a esta acción protectora al inhibir la contracción, proliferación y migración del músculo liso vascular. El NO también inhibe la agregación plaquetaria, estimula la desagregación plaquetaria e inhibe la adhesión de plaquetas, linfocitos y neutrófilos a la superficie endotelial.

Las células endoteliales también liberan prostaglandinas que son vasodilatadoras (prostaciclina) y endotelina-1 que es un potente vasoconstrictor. Se cree que tanto la prostaciclina como la endotelina afectan la remodelación vascular. Es notable que la endotelina-1 no se libera durante la respuesta vascular normal, pero se libera cuando hay enfermedad vascular, como ocurre en las formas secundarias de FR.

Papel de los factores intravasculares:  la reactividad vascular también se ve afectada por la tensión de cizallamiento, las sustancias vasoactivas liberadas durante la activación de las plaquetas (tromboxano, serotonina), los cambios en la viscosidad de la sangre y, potencialmente, los cambios en las propiedades reológicas de la sangre, como la alteración de la deformabilidad de los glóbulos rojos. La función del sistema fibrinolítico parece ser normal en la FR primaria. Las acciones termorreguladoras de las hormonas sexuales tienen lugar en las neuronas termosensibles del sistema nervioso central y en la vasculatura periférica, lo que hace que las influencias netas de las hormonas sexuales sobre la temperatura corporal sean complejas. Las encuestas de población encuentran que la FR es más común en mujeres de la misma edad que en hombres, lo que sugiere que el estrógeno puede tener un papel como mediador de los cambios en el tono vascular periférico. Los estudios epidemiológicos también encuentran una asociación positiva entre la FR y el uso de estrógenos sin oposición en mujeres posmenopáusicas. Hay evidencia que sugiere que la vasoconstricción mediada por noradrenalina es mayor en mujeres premenopáusicas en su ciclo menstrual medio, una etapa de un alto nivel de estrógeno. Sin embargo, el estrógeno tiene un efecto vasodilatador y aumenta la sudoración, lo que media en una disminución de la temperatura corporal. Los estudios que abordaron la función endotelial y los cambios vasomotores en pacientes con esclerodermia y FR demostraron que la administración aguda y crónica de estrógenos tiene algún efecto positivo sobre la dilatación de la arteria braquial mediada por el flujo. Curiosamente, los estudios in vitro demuestran que los receptores alfa-2C en los vasos cutáneos aumentan cuando los vasos están expuestos al estrógeno. La actividad inducida por estrógenos del adrenorreceptor alfa-2C fue seguida por una respuesta vasoconstrictora inducida por frío potenciada en las arterias de la cola de ratón, lo que proporciona evidencia de que los estrógenos desempeñan un papel en el vasoespasmo de la RP. Estudios posteriores muestran que el estrógeno actúa a través de la vía de señalización Epac/JNK/AP-1 para inducir la expresión del receptor adrenérgico alfa-2c.

PR PRIMARIO

En el fenómeno de Raynaud (FR) primario, existen pruebas convincentes de que el aumento de la sensibilidad a las temperaturas frías está mediado en parte por respuestas alfa-adrenérgicas anormales, en particular mediadas por los adrenorreceptores alfa-2. En sujetos normales, los adrenoceptores alfa-1 y alfa-2 están presentes en el músculo liso vascular de las arterias de las extremidades humanas, pero los adrenoceptores alfa-2 son más prominentes en las arterias distales. Esto apunta a una mayor contribución de los adrenoceptores alfa-2 a la termorregulación en las arterias distales. Las anastomosis arteriovenosas (AVA) son las principales responsables de la vasoconstricción adrenérgica simpática inducida por frío que se produce en los dedos. El papel de los receptores adrenérgicos en la termorregulación se demuestra después de la administración de agonistas adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 "selectivos" a voluntarios humanos, lo que provoca una marcada reducción en el flujo sanguíneo de la piel o los dedos.

En pacientes con FR primario, los experimentos con antagonistas selectivos de los receptores sugieren la importancia patogénica de los receptores alfa-2. En un informe de 23 pacientes, por ejemplo, la cantidad de dedos con ataques vasoespásticos inducidos por el frío se redujo notablemente con yohimbina (un bloqueador de los receptores alfa-2) en comparación con prazosina (un bloqueador de los receptores alfa-1): 0,3 frente a 2,3 dedos.

El análisis de las respuestas a la administración exógena de agonistas no ha proporcionado una respuesta clara a la razón subyacente del aumento de la sensibilidad al frío de los receptores alfa-2 en la FR primaria. En diferentes estudios, las respuestas a los agonistas adrenérgicos alfa-2 "selectivos" aumentaron o no cambiaron en pacientes con RP en comparación con los controles, y las respuestas a los agonistas adrenérgicos alfa-1 "selectivos" no cambiaron, aumentaron o disminuyeron en pacientes afectados.

Los diferentes subtipos de receptores alfa-2 (alfa 2A, 2B y 2C) muestran una sensibilidad diferente al frío. Los experimentos que utilizaron la arteria de la cola murina aislada revelaron que el subtipo alfa 2C es responsable de la función termorreguladora de los receptores alfa-2. Esto sugiere que un patrón alterado de expresión de estos subtipos alfa-2 podría modificar la sensibilidad del receptor alfa-2 durante la exposición al frío, pero no a temperaturas normales.

Es notable que el enfriamiento local de la piel provoca una reducción más drástica del flujo sanguíneo digital y de la sangre AVA en pacientes con FR que en individuos sin FR. El enfriamiento local mejora la vasoconstricción mediada por el receptor alfa-2, particularmente a través del subtipo alfa-2C. Los adrenorreceptores alfa 2C desempeñan un papel destacado en la vasoconstricción de las arterias cutáneas después de un enfriamiento moderado. En condiciones normales (37ºC), los adrenorreceptores alfa 2C se almacenan "silenciosamente" dentro del aparato de Golgi. Se trasladan a la superficie celular después de la exposición al frío y contribuyen a la respuesta constrictiva adrenérgica. El enfriamiento induce la activación de la vía de señalización de la quinasa Rho/Rho y esto provoca la translocación de los adrenorreceptores alfa 2C del complejo de Golgi a la membrana plasmática junto con una mayor sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles.

El disparador inicial para la señalización de Rho/Rho quinasa puede ser proporcionado por un rápido aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células del músculo liso después de la exposición al frío (28ºC). Esta es una observación relevante, ya que los ataques vasoespásticos de Raynaud pueden iniciar un ciclo de isquemia y reperfusión con mayor producción de ROS, la activación subsiguiente de la vía Rho/Rho quinasa provocando episodios repetidos de vasoespasmo.

El aumento de las respuestas contráctiles a los agonistas alfa 2-adrenérgicos y el enfriamiento observado en pacientes con FR en comparación con los controles sanos se asocia con un aumento de la actividad de la proteína tirosina quinasa (PTK) y la fosforilación de la tirosina. Estas anomalías se describen en arterias de sujetos con FR primaria y secundaria, lo que proporciona una explicación teórica unificadora de la reactividad vascular inducida por el frío.

Otras posibilidades para el aumento de la sensibilidad al frío de los receptores alfa-2 en la FR primaria pueden no estar relacionadas con una alteración directa en la expresión del receptor alfa. Estos incluyen una mayor producción de endotelina-1, disminución de la inervación del nervio sensorial (fibras nerviosas que contienen péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) y alteración de la función dilatadora del endotelio. Sin embargo, estudios posteriores no han podido demostrar actividad alterada de endotelina-1, actividad dilatadora endotelial en FR primaria o actividad aumentada de 5-hidroxitriptamina. La vasoconstricción cutánea inducida por el frío también se restringe mediante la vasodilatación simultánea inducida por el frío; por tanto, un defecto en la regulación de la vasodilatación inducida por el sistema simpático podría conducir a una vasoconstricción excesiva. La enfermedad vascular generalmente se asocia con una disminución del papel protector del endotelio y una disminución de la actividad del óxido nítrico (NO). La disminución de la actividad del NO puede entonces contribuir a empeorar la vasoconstricción. Entre los complejos mecanismos que regulan el tono vascular, puede haber más de uno responsable de la vasoconstricción excesiva que se observa clínicamente como un ataque de FR. En la FR primaria, se conserva la función vasodilatadora endotelial; por lo tanto, el flujo de sangre nutricional a la piel solo se ve levemente afectado.

Según los estudios que demuestran una mayor sensibilidad de los receptores alfa-2, es poco probable que los mecanismos no adrenérgicos por sí solos contribuyan al vasoespasmo inducido por frío en la FR primaria. Sin embargo, los mecanismos no adrenérgicos podrían actuar indirectamente para modular selectivamente la respuesta adrenérgica alfa-2.

Es de interés que la FR primaria generalmente tiene una edad de inicio entre los 15 y los 30 años, es más común en mujeres y puede ocurrir en varios miembros de la familia relacionados. Esto sugiere una influencia de varios factores, incluida la influencia de las hormonas sexuales, cambios en la composición de la grasa corporal con la edad que altera la termogénesis, un alejamiento de las respuestas adrenérgicas en los vasos cutáneos con el envejecimiento, una disminución de la sensibilidad térmica con la edad, aclimatación metabólica a medida que envejecemos y factores genéticos.

Genético:  se puede obtener información adicional sobre el mecanismo subyacente de la RP primaria a través del estudio de pacientes que pertenecen a familias en las que se agrupa la enfermedad. Hasta el 50 por ciento de los pacientes con RP primaria tienen un familiar de primer grado que también tiene RP y sensibilidad al frío, y la RP es más común entre los gemelos monocigóticos que entre los gemelos dicigóticos. Una pantalla de todo el genoma entre las familias identificó tentativamente cinco loci genéticos (en el cromosoma X y los cromosomas 6, 7, 9 y 17) que pueden estar relacionados con la enfermedad. Otro estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre RP y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes TRPA1, TRPM8, CALCA, CALCB ,y NOS1. Los autores identificaron una variante polimórfica dentro del gen NOS1 significativamente asociada con la RP en la población general.

FR SECUNDARIO

En las formas secundarias del fenómeno de Raynaud (FR), se cree que la enfermedad vascular subyacente altera los mecanismos normales responsables del control de la reactividad de los vasos. Cuando se produce un compromiso de la función endotelial, se produce un defecto en la función vascular que provoca un compromiso significativo del flujo nutricional y un riesgo de isquemia tisular crítica. En la esclerosis sistémica (esclerodermia), por ejemplo, se desarrollan cambios únicos en el sistema microvascular en asociación con fibrosis de la íntima y disfunción endotelial. El daño o la disfunción de las células endoteliales parece ocurrir en una etapa temprana y se asocia con una mayor adhesión plaquetaria, un menor almacenamiento del factor de von Willebrand y una menor captación de adenosina. El aumento de la actividad de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que sigue a la lesión por reperfusión isquémica puede alterar la expresión del receptor del músculo liso y la función vascular.

Sin embargo, no todo el aumento de la reactividad vascular puede atribuirse a problemas con la función endotelial o fibrosis en pacientes con esclerosis sistémica. Por ejemplo, puede producirse un aumento selectivo de la reactividad del receptor adrenérgico alfa-2 en las arteriolas de la piel esclerodermatosa en ausencia de disfunción demostrable de las células endoteliales. Se han demostrado otros cambios, incluido el marcado mejorado de timidina en las células endoteliales, lo que sugiere la presencia de lesión y reparación endotelial, aumento de los niveles circulantes de endotelina-1 y reducción de la actividad del óxido nítrico (NO), y aumento de la expresión de receptores de endotelina en microvasos.

Si bien faltan estudios mecanicistas en otras enfermedades reumáticas, es probable que cualquier perturbación del endotelio altere la reactividad vascular y cause FR. Por ejemplo, los cambios microvasculares definidos por cambios anormales en el pliegue ungueal que se observan en el lupus eritematoso sistémico se asocian con FR grave. Se informa una asociación similar de cambios capilares en el pliegue ungueal y FR en la enfermedad muscular inflamatoria y otras enfermedades del tejido conectivo.

Hay varias otras enfermedades asociadas con una reactividad vascular anormal que causan FR o están asociadas con FR ( tabla 1 ). Por ejemplo, la exposición a vibraciones es una causa común de FR (síndrome de Raynaud por vibración, síndrome de dedo blanco por vibración, síndrome de vibración mano-brazo). El daño directo a los vasos y la disfunción neural se han implicado en la FR inducida por vibraciones. Hay informes de que la FR es común entre los pacientes con fibromialgia y que el mecanismo que causa la FR difiere de los pacientes con FR primaria sola. Esto se basa en las diferencias informadas en los síntomas, la temperatura de referencia de los dedos y las observaciones de las diferencias en los patrones de color de los dedos después del desafío con frío. Los conocimientos sobre el mecanismo detrás de estas diferencias no están definidos debido a la falta de estudios sólidos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD

INTRODUCCIÓN

TERMINOLOGÍA

 Fenómeno de Raynaud primario versus secundario:  se describe que los pacientes con fenómeno de Raynaud (FR) tienen un proceso primario o secundario.

FR primaria: la FR primaria o la enfermedad de Raynaud idiopática son términos para describir las manifestaciones en pacientes sin evidencia de ningún trastorno asociado como causa de sus eventos vasculares. La mayoría de los investigadores sienten que el término "enfermedad" es inapropiado y prefieren usar el término FR primario para individuos por lo demás sanos. En este contexto, se considera que la RP es una exageración de la vasoconstricción normal a la exposición al frío.

La FR primaria generalmente tiene una edad de inicio entre los 15 y los 30 años, es más común en mujeres y puede ocurrir en varios miembros de la familia relacionados. Aunque los pacientes con FR primaria generalmente están sanos, pueden ocurrir condiciones comórbidas que pueden agravar los ataques. Estos incluyen la hipertensión, la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes mellitus. Un metanálisis de estudios observacionales encontró que los factores de riesgo para la FR primaria incluían sexo femenino, antecedentes familiares, tabaquismo, ocupación manual, migraña y enfermedad cardiovascular. Si bien la exposición a la nicotina por el tabaquismo disminuye el flujo sanguíneo cutáneo, el impacto del tabaquismo crónico en la FR no está bien definido.

Hay condiciones que parecen estar asociadas con la FR, pero no está claro si están vinculadas patológicamente como las diversas causas de la FR secundaria. Como ejemplo, se informa que existe un aumento en la prevalencia de FR entre pacientes con fibromialgia. Sin embargo, estas revisiones pueden haber incluido sujetos con enfermedades secundarias. Un estudio encontró que mientras los pacientes con fibromialgia tienen síntomas autoinformados consistentes con la FR, las pruebas directas no encontraron asociación entre la temperatura de la piel y los cambios de color digital en pacientes con fibromialgia, lo que sugiere una etiología diferente a la FR para los cambios en la piel en la fibromialgia.

Del mismo modo, hay varias revisiones que respaldan una asociación de dolores de cabeza por migraña con FR. No está establecido que la FR y la migraña compartan una causa o mecanismo común de disfunción vascular. Sin embargo, a pesar de esto, sigue existiendo una asociación de FR con migraña.

FR secundaria: la FR secundaria se manifiesta en pacientes que tienen una enfermedad asociada que puede ser la base de los episodios. Algunos médicos prefieren el término síndrome de Raynaud.

Una variedad de mecanismos pueden interrumpir la regulación normal del flujo sanguíneo regional a los dedos y la piel y, por lo tanto, la cantidad de enfermedades y exposiciones asociadas con la FR secundaria es extensa:

•Las enfermedades comúnmente asociadas con la FR incluyen enfermedades reumáticas autoinmunes como la esclerosis sistémica (SSc; esclerodermia), el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC), el síndrome de Sjögren y la dermatomiositis/polimiositis.

• Varios fármacos o toxinas también pueden precipitar o exacerbar la FR, como las anfetaminas y los agentes quimioterapéuticos (especialmente el cisplatino y la bleomicina ).
• Las anomalías hematológicas asociadas con la FR incluyen crioglobulinemia, enfermedad por crioaglutinina, paraproteinemia, síndrome POEMS ( polineuropatía , organomegalia , endocrinopatía, proteína monoclonal, cambios en la piel) y criofibrinogenemia .
• Las causas ocupacionales y ambientales de la FR incluyen trauma vascular (p. ej., lesión de la arteria cubital distal en el síndrome del martillo hipotenar), el uso de herramientas que vibran, congelación y síndrome del túnel carpiano.
• El hipotiroidismo puede predisponer a la FR y puede mejorar el vasoespasmo inducido por el frío con el reemplazo de la hormona tiroidea.

Es importante distinguir la enfermedad vascular oclusiva de los eventos reversibles de la FR. Por ejemplo, la enfermedad vascular inflamatoria o la vasculitis pueden causar un dedo azul frío y lesiones isquémicas debido a la pérdida irreversible del flujo sanguíneo cutáneo. Las enfermedades con enfermedad vascular oclusiva también pueden estar asociadas con la RP verdadera. Por ejemplo, la FR es una manifestación temprana en hasta el 40 por ciento de los pacientes con tromboangeítis obliterante (es decir, enfermedad de Buerger).

Dado que la FR primaria es común en la población general, algunas de las asociaciones informadas de FR no han sido comprobadas. Como ejemplo, la prevalencia de la FR en la artritis reumatoide es controvertida. Algunas encuestas no sugieren un aumento en el riesgo, pero otros estudios han encontrado que entre el 17 y el 22 por ciento de los pacientes con artritis reumatoide tenían FR. Aquellos con FR eran más propensos a tener vasculitis o enfermedad grave.

EPIDEMIOLOGÍA

Establecer la verdadera prevalencia del fenómeno de Raynaud (FR) se ve obstaculizado por la falta de una prueba diagnóstica "estándar de oro" bien definida y reproducible. Las manos y los pies fríos son una respuesta fisiológica normal a la exposición al frío que, para conservar el calor, enfría la superficie de la piel y provoca cambios en el color de la piel, mientras que la FR es una respuesta vascular exagerada al frío o al estrés emocional. Aunque los criterios de la encuesta varían, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que se necesita una historia de al menos dos cambios de color (palidez y cianosis) después de la exposición al frío para un diagnóstico definitivo.

Se han realizado encuestas comunitarias para estimar la prevalencia de FR en la población general. En estas encuestas, las estimaciones de la prevalencia de la FR oscilaron entre el 3 y el 20 por ciento en mujeres y entre el 3 y el 14 por ciento en hombres.

Estos rangos relativamente amplios reflejan, en parte, las poblaciones que se estudian:

• RP es más común en Francia (17 por ciento) que en los Estados Unidos (5 por ciento).
• Una encuesta realizada por el autor en una comunidad afroamericana encontró una prevalencia del 3 por ciento.
• Como se informó en una encuesta comunitaria de 1525 participantes, la prevalencia de FR primaria fue de aproximadamente 11 y 9 por ciento en mujeres y hombres, respectivamente.

La FR es más común entre mujeres jóvenes, grupos de edad más jóvenes y familiares relacionados de pacientes con FR. Hay pocos estudios de RP en niños. La FR a menudo comienza temprano en la vida, pero la prevalencia parece permanecer relativamente constante a lo largo de la vida. Una revisión encontró una prevalencia de 0,1 a 1 por ciento de FR de inicio reciente entre personas mayores de 60 años. Una encuesta informó que el bajo peso corporal se asoció con un mayor riesgo de FR en hombres y mujeres. Además, la prevalencia de FR encontrada en una población dada está influenciada por el clima de la región estudiada.

La verdadera prevalencia de FR en niños es difícil de definir debido a la falta de una buena definición de los casos. Se estima que aproximadamente el 70 por ciento de la FR de inicio en la infancia es FR primaria, mientras que los casos de RP secundaria a menudo están relacionados con enfermedades autoinmunes.

Las frecuencias informadas y las tasas de desarrollo de una enfermedad o trastorno al que la FR es secundaria entre los pacientes que inicialmente se pensó que tenían una FR primaria varían. Un metanálisis de 10 artículos que incluyeron aproximadamente 640 pacientes diagnosticados con FR primaria encontró que 81 pacientes (13 por ciento) eventualmente desarrollaron una enfermedad reumática autoinmune. En un estudio longitudinal que incluyó a 307 pacientes con FR, la incidencia anual de transición de la FR primaria presunta a la FR secundaria fue del 1 por ciento. Otras grandes cohortes de pacientes con una presentación inicial que sugería FR primaria informaron que entre el 16 y el 37 por ciento hizo la transición a la FR secundaria durante el período de seguimiento.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Tanto el fenómeno de Raynaud (FR) primario como el secundario afectan con mayor frecuencia a los dedos (es decir, dedos de las manos y de los pies). El vasoespasmo cutáneo también es común en otros sitios, como la piel de las orejas, la nariz, la cara, las rodillas y los pezones.

Un ataque de Raynaud generalmente comienza en un solo dedo y luego se extiende a otros dígitos simétricamente en ambas manos. Los dedos índice, medio y anular son los dedos más frecuentemente afectados, mientras que el pulgar a menudo se salva por completo (particularmente en la FR primaria). La participación del pulgar puede indicar una causa secundaria de FR.

Signos y síntomas del fenómeno de Raynaud

• Cambios de color digital: tanto en la FR primaria como en la secundaria, un episodio típico se caracteriza por la aparición repentina de dedos de las manos (o dedos de los pies) fríos en asociación con cambios de color claramente delimitados de palidez de la piel (ataque blanco) debido a la restricción del flujo sanguíneo, seguido de cianótico. piel (ataque azul), lo que indica hipoxia tisular ( imagen 1 ). Con el recalentamiento, la fase isquémica (ataque blanco o azul) suele durar de 15 a 20 minutos. Posteriormente, la piel se ruboriza al recuperarse, lo que da como resultado el eritema de reperfusión. La presencia de cambios de color azul y blanco autoinformados o presenciados generalmente se requiere para establecer el diagnóstico. En pacientes con piel muy pigmentada, los cambios cutáneos pueden ser más visibles en la superficie palmar de los dedos.

Imagen 1. fenomeno de raynaud

 (Panel A) Palidez bien delimitada en varios dedos como resultado del cierre de las arterias digitales.

(Panel B) Cianosis digital de las yemas de los dedos como resultado de la vasoconstricción en los vasos termorreguladores de la piel.

Los cambios de color de la piel inducidos por el frío reflejan los aspectos vasoespásticos reversibles de la RP. Sin embargo, el compromiso vascular digital más persistente (p. ej., cianosis persistente sin palidez) secundario a la microangiopatía obliterante irreversible ya menudo progresiva también contribuye a los síntomas vasculares digitales en la esclerosis sistémica (SSc; esclerodermia).

●Síntomas de isquemia digital: los síntomas de FR pueden incluir dolor como resultado de un flujo sanguíneo bajo o isquemia. La isquemia puede ser transitoria o prolongada, con recuperación completa o con niveles variables de lesión tisular. La isquemia aguda se refiere al compromiso repentino de la sangre nutricional que dura un período corto de tiempo, mientras que la isquemia crónica se refiere a un compromiso prolongado del flujo nutricional.

Como ejemplo, un episodio de isquemia aguda puede ser leve y estar asociado con sensaciones de hormigueo, entumecimiento y/o torpeza de los dedos y dolor o dolor en los dedos. Los signos de FR leve deben ser completamente reversibles con el recalentamiento o la reducción del estrés. La enfermedad menos grave se observa más comúnmente en aquellos con FR primaria. Los síntomas más persistentes de compromiso vascular digital en SSc parecen estar asociados con una mayor duración de la enfermedad y pueden reflejar la progresión de la microangiopatía obliterante subyacente.

Se puede observar isquemia de leve a severa en pacientes con FR secundaria. Como ejemplo, con RP severa secundaria a SSc, la pérdida de tejido (ulceración o gangrena típicamente localizada en las puntas de los dedos) puede resultar de una perfusión digital severamente reducida.

●Livedo reticularis: durante una respuesta al frío, los pacientes con FR también pueden presentar livedo reticularis; se trata de un moteado violáceo o patrón reticular de la piel de brazos y piernas, a veces con círculos regulares continuos. Este hallazgo es benigno y completamente reversible con el recalentamiento.

En comparación, pueden observarse cambios cutáneos irreversibles en pacientes con vasculitis, enfermedad vascular oclusiva (p. ej., debido a ateroembolia o trombosis) o síndrome antifosfolípido (APS). Estos cambios cutáneos también pueden estar asociados con círculos rotos irregulares. Debido a estas diferencias, algunos expertos abogan por el uso del término "livedo racemosa" en lugar de "livedo reticularis" para estos hallazgos cutáneos en pacientes con enfermedad vascular inflamatoria o trombótica.

Factores precipitantes:  los pacientes con FR primaria y secundaria notan que la exposición a temperaturas frías desencadena la FR. Más importante aún, la provocación ocurre durante cambios relativos de temperaturas más cálidas a más frías. Como resultado, las exposiciones leves al frío, como el aire acondicionado o el frío de la sección de alimentos refrigerados de la tienda de comestibles, pueden causar un ataque. Aunque los ataques ocurren localmente en los dedos, un escalofrío general en el cuerpo también desencadenará un episodio, incluso si las áreas de las manos o los pies se mantienen calientes.

También puede ocurrir un ataque de FR después de la estimulación del sistema nervioso simpático (como estrés emocional, sobresalto repentino). No es raro que el médico sea testigo de un ataque típico durante el primer encuentro con un paciente asustado o nervioso.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

 Diagnóstico presuntivo:  no existen pruebas simples en el consultorio u otros criterios de diagnóstico estándar que se puedan usar para diagnosticar la FR. La evaluación de la FR se inicia haciéndole al paciente las siguientes preguntas:

• ¿Tus dedos son inusualmente sensibles al frío?
• ¿Tus dedos cambian de color cuando se exponen al frío?
• Si los dedos cambian de color, ¿se vuelven blancos, azules/morados o ambos?

La respuesta del paciente a estas preguntas puede ayudar a hacer un diagnóstico presuntivo de FR. Este enfoque simple ( algoritmo 1 ) generalmente es consistente con varios otros sistemas propuestos que generalmente se basan en autoinformes y se enfocan en un paradigma episódico de FR que requiere sensibilidad al frío junto con eventos vasoespásticos que se manifiestan como cambios de color digitales. Además de los cambios de color, los síntomas pueden incluir parestesias y entumecimiento con la exposición al frío. No se recomiendan los intentos de inducir un ataque, como un desafío con agua fría, ya que las respuestas son inconsistentes incluso en aquellos con FR definida.

Algoritmo 1.

Además de evaluar al paciente por posibles condiciones asociadas con FR secundaria, debe evaluarse por condiciones que puedan aparecer como FR

Evaluación adicional:  aunque no siempre es necesario realizar pruebas especiales extensas, todos los pacientes con un diagnóstico presuntivo de RP deben ser evaluados cuidadosamente para identificar síntomas o signos clínicos indicativos de un trastorno secundario. Esto se logra inicialmente con una historia clínica y un examen físico cuidadosos.

El historial debe incluir la edad de aparición de los cambios de color de la piel, los dedos afectados, el grado de simetría y la gravedad de los ataques, y cualquier antecedente de pérdida de tejido digital. El examen físico debe identificar áreas de pérdida de tejido (p. ej., ulceración, gangrena) que suelen afectar los dedos de las manos o los pies. También se deben examinar de cerca otros sitios que pueden verse afectados por el vasoespasmo cutáneo, incluida la piel de las orejas, la nariz, la cara, las rodillas y los pezones. Un examen físico completo también debe incluir una evaluación musculoesquelética y cardiopulmonar minuciosa, como posibles indicios de que puede estar presente alguna enfermedad reumática sistémica subyacente. Los pulsos periféricos deben evaluarse en busca de evidencia de enfermedad de los vasos proximales (grandes).

También se debe hacer preguntas a los pacientes sobre los síntomas que pueden sugerir una enfermedad reumática sistémica (p. ej., esclerosis sistémica [SSc; esclerodermia] o lupus eritematoso sistémico [LES]) como:

• Fiebre
• Artralgia/artritis
• Mialgias
• Disfagia, reflujo gastroesofágico
• Engrosamiento de la piel, esclerodactilia
• Anomalías cardiopulmonares

También se debe preguntar a los pacientes sobre posibles exposiciones o factores agravantes, incluidos:

• Factores ambientales y ocupacionales: se debe preguntar al paciente sobre la exposición al cloruro de polivinilo, exposición al frío ocupacional o recreativa (p. ej., antecedentes de congelación), exposición a vibraciones excesivas (p. ej., operador de martillo neumático), traumatismo repetitivo en la mano (carpintero, herrero), y la historia del síndrome del túnel carpiano.
• Medicamentos o toxinas: se debe interrogar al paciente sobre drogas recreativas y recetadas, incluidos agentes quimioterapéuticos (especialmente cisplatino o bleomicina ), interferón, estrógeno, agentes simpaticomiméticos, ergotaminas, clonidina , nicotina y narcóticos. Hay informes de casos de agravamiento de la FR después del uso de antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) utilizados para tratar las migrañas.

Microscopía capilar del pliegue ungueal:  la capilaroscopia del pliegue ungueal es un método común para ayudar a distinguir a los pacientes con RP primaria de aquellos con FR secundaria y, por lo general, lo realiza un reumatólogo o un dermatólogo.

La microscopía capilar del pliegue ungueal se logra dejando caer aceite en el área periungueal y examinando con un oftalmoscopio ajustado a 40 dioptrías o con un microscopio de disección. También está disponible un dermatoscopio de mano especializado que magnifica la vista del área. La videocapilaroscopia del lecho ungueal de gran aumento se utiliza en algunos centros especializados. Asas capilares agrandadas o distorsionadas y/o abandono o pérdida de asas sugieren una enfermedad reumática sistémica subyacente (o una mayor probabilidad de desarrollarla). Si el agrandamiento está asociado con la pérdida de capilares, entonces es más probable que el paciente tenga o desarrolle SSc ( imagen 2 ). Los capilares anómalos del pliegue ungueal también se pueden observar en trastornos no reumáticos asociados con enfermedad microvascular. La estandarización de la interpretación de la microscopía de los capilares del pliegue ungueal mejora la capacidad de distinguir los capilares normales de los anormales, y las características de la SSc de otras enfermedades.

Imagen 2. Capilaroscopia del pliegue ungueal - fenómeno de Raynaud

 (Panel A) El patrón capilaroscópico del pliegue ungueal normal, que muestra la disposición regular de las asas capilares a lo largo del lecho ungueal (aumento original 200x, M Cutolo).

(Panel B) Un número reducido de bucles debe considerarse altamente específico para el fenómeno de Raynaud secundario e inducir la "desertificación" del lecho ungueal (aumento original 200x, M Cutolo).

Función limitada de otras herramientas:  también se encuentran disponibles otras técnicas para evaluar las respuestas vasculares en los dedos y la piel, pero generalmente se usan en centros especializados o con fines de investigación. Estas herramientas incluyen termografía, angiografía, imágenes con láser Doppler y medidas directas de la temperatura de la piel y el flujo sanguíneo local. La capilaroscopia del pliegue ungueal, las imágenes térmicas y las imágenes con láser Doppler proporcionan, cada una de forma independiente, una buena discriminación entre los controles sanos y la FR primaria. La respuesta de la presión arterial sistólica digital al enfriamiento se asocia con la frecuencia de los ataques de FR y se ha utilizado en ensayos clínicos como una medida de la gravedad de la FR. La perfusión sanguínea medida mediante imágenes de contraste moteado con láser puede distinguir a los pacientes con FR de los que no la tienen, pero no está ampliamente disponible. Estas herramientas de laboratorio son útiles para estudiar la fisiología de la RFR pero es posible que no predigan la respuesta a la terapia o la gravedad de la FR en un entorno ambulatorio.

Diagnóstico del fenómeno de Raynaud secundario versus primario  :  nuestro enfoque para evaluar la FR secundaria se resume en un algoritmo ( algoritmo 2 ).

Algoritmo 2. Evaluación del paciente con presunto fenómeno de Raynaud

●FR secundario: diagnosticamos FR secundario si los resultados de una historia clínica y un examen físico completos, incluida la microscopía capilar del pliegue ungueal, sugieren una causa subyacente para la FR.

Otras características clínicas asociadas con una sospecha clínica moderada o alta de una causa secundaria de RP incluyen las siguientes:

• Edad de inicio tardía (mayor de 40 años)
• Historia de un precipitante conocido
• Sexo masculino
• Eventos severos dolorosos con signos tisulares de isquemia (ulceración)
• Ataques asimétricos
• FR asociado con signos o síntomas de otra enfermedad
• Capilares anormales del pliegue ungueal
• Parámetros de laboratorio anormales que sugieren enfermedad vascular o un trastorno autoinmune
• FR asociado con signos o síntomas isquémicos proximales a los dedos (como la mano o el brazo) o los dedos del pie (pie o extremidad)
• Presencia de autoanticuerpos

FR primaria: diagnosticamos RFRprimaria en un paciente si el historial y el examen físico no sugieren una causa secundaria para la FR, incluso si no se puede realizar una microscopía capilar del pliegue ungueal. Las características clínicas asociadas con la FR primaria incluyen las siguientes:

• Ataque vasoespástico precipitado por frío o estrés emocional
• Ataques simétricos bilaterales
• Sin necrosis tisular ni gangrena
• Sin antecedentes ni hallazgos físicos que sugieran una causa secundaria de RP
• Capilares normales del pliegue ungueal
• Velocidad de sedimentación globular normal (VSG)
• Ausencia de autoanticuerpos

Los estudios capilares del pliegue ungueal son ideales, pero es posible que el médico de atención primaria no tenga las habilidades necesarias para realizar dicha evaluación. Si otras características apuntan a una enfermedad autoinmune secundaria, no se requiere una evaluación capilar del pliegue ungueal. Si se considera necesario, solo se recomendaría la derivación para microscopía capilar del pliegue ungueal (típicamente realizada por un reumatólogo o dermatólogo) si existe una sospecha clínica de una FR secundaria o una enfermedad autoinmune.

Entre los pacientes con FR primaria probable, no hay necesidad de más pruebas de laboratorio especializadas. Sin embargo, reconocemos que las pruebas serológicas, como los anticuerpos antinucleares (ANA), a menudo se realizan en este entorno clínico. Un ANA débilmente positivo (<1/160) es común en la población general; por lo tanto, una prueba positiva debe interpretarse en el contexto de toda la situación clínica.

La clave es un cuidadoso seguimiento seriado de los pacientes con probable FR primaria para confirmar el diagnóstico clínico. Es necesario un seguimiento periódico para asegurar que no surjan signos y/o síntomas de causas secundarias de FR. La mayoría de los estudios encuentran que la transición a una enfermedad reumática sistémica secundaria definida generalmente ocurre dentro de los dos a cinco años de la presentación con FR; sin embargo, el intervalo puede ser más prolongado.

Pruebas de laboratorio para el fenómeno de Raynaud secundario:  si la evaluación clínica define características compatibles con la FR primaria, generalmente no es necesario realizar pruebas de diagnóstico adicionales específicas para la FR. Sin embargo, monitoreamos al paciente anualmente (o antes) para detectar el desarrollo de signos y síntomas de enfermedades asociadas con la FR secundaria.

Los pacientes con sospecha de diagnóstico de FR secundaria, con o sin capilares anormales en el pliegue ungueal, deben someterse a pruebas adicionales. Las pruebas de laboratorio exactas deben guiarse por los hallazgos clínicos de la historia y el examen físico.

Generalmente obtenemos las siguientes pruebas de laboratorio en la mayoría de los pacientes con RP secundaria recién diagnosticada:

• Hemograma completo y diferencial
• Panel metabólico completo
• Análisis de orina con sedimento de orina
• ANA (idealmente por prueba de inmunofluorescencia indirecta)
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
• Niveles de VSG y/o proteína C reactiva (PCR)

Se pueden justificar pruebas de laboratorio adicionales dependiendo de la presencia de otros síntomas clínicos. Como ejemplos:

• Para pacientes con esclerodactilia y úlceras digitales, se deben obtener anticuerpos específicos para SSc como antitopoisomerasa I (anti-Scl-70), anticentrómero y anti-ARN polimerasa III.
• Para pacientes con sospecha de miopatía inflamatoria, se debe obtener creatinina cinasa y posiblemente otros autoanticuerpos específicos de miositis (p. ej., anti-Jo-1).
• Para pacientes con sospecha de LES o crioglobulinemia, se deben obtener los niveles de complemento sérico C3 y C4.
• Para los pacientes con sospecha de paraproteinemia, se debe obtener una electroforesis de proteínas séricas (SPEP).

Imágenes vasculares para ataques atípicos:  los pacientes que tienen antecedentes de ataques asimétricos o de un solo dígito, pulsos ausentes, presión arterial asimétrica o evidencia de isquemia crónica deben someterse a imágenes vasculares para evaluar las condiciones que causan la enfermedad oclusiva de los vasos grandes (p. ej., estenosis subclavia) , obstrucción de vasos medianos (p. ej., detritos tromboembólicos, calcificación medial) o enfermedad de vasos pequeños (p. ej., tromboangeítis obliterante). La selección de imágenes vasculares (p. ej., ecografía dúplex arterial, tomografía computarizada [TC] o angiografía por resonancia magnética [MR], o angiografía por sustracción digital) depende de las características de la presentación clínica.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las condiciones que pueden causar isquemia en las extremidades superiores, incluida la mano, se revisan por separado.

Hay varias condiciones y trastornos que pueden imitar el fenómeno de Raynaud (FR):

• Sensibilidad excesiva al frío: muchas personas informan una sensibilidad excesiva al frío de manos y pies fríos cuando están expuestos a un ambiente frío, pero no ven cambios en el color de la piel. En un estudio, el 10 por ciento de los encuestados tenían sensibilidad al frío. Esta queja común de manos y pies fríos puede ser un rasgo familiar. La sensibilidad al frío y la disminución del flujo sanguíneo de la piel después de la exposición al frío ocurren con mayor frecuencia en mujeres y en la población de mayor edad.
• Compresión externa de los vasos sanguíneos: la compresión externa de los vasos sanguíneos (p. ej., llevar un paquete pesado) puede provocar una disminución transitoria del flujo sanguíneo y, como consecuencia, la mano y los dedos pueden estar temporalmente entumecidos, pálidos y/o fríos. A diferencia de la FR, esto no es inducido por el frío o el estrés y se revierte fácilmente una vez que se restablece el flujo sanguíneo.
• Neuropatía periférica : la neuropatía periférica puede causar intolerancia al frío con entumecimiento y cambios en el color de la piel en las manos y los pies. Sin embargo, a diferencia de aquellos con FR, los pacientes con neuropatía periférica también pueden tener pérdida distal de la sensibilidad al pinchazo, tacto ligero, frío y propiocepción.
• Síndrome doloroso regional complejo: el síndrome de dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno de una región del cuerpo, generalmente las extremidades, que se caracteriza por dolor, parestesia, inestabilidad vasomotora y alteración de la temperatura de la piel. Aunque los pacientes con CRPS pueden tener alteraciones vasomotoras que pueden producir alteración del color y la temperatura, esto suele ir seguido de atrofia muscular, que no se observa en la FR primaria, y el dolor suele ser continuo (en la FR, el dolor es intermitente).
• Enfermedad vascular oclusiva: la enfermedad vascular oclusiva (p. ej., émbolos, trombosis, aterosclerosis, tromboangeítis obliterante) puede causar una extremidad fría, si se produce una oclusión aguda en un vaso grande, o causar isquemia de manos, pies o dedos, que puede estar asociada con lesiones secundarias. vasoespasmo. A diferencia de la FR típica, los síntomas relacionados con la enfermedad vascular oclusiva a menudo son asimétricos y cuando la mano está involucrada, a menudo se limitan a un solo dígito; el vasoespasmo puede estar presente con la isquemia crónica pero con la oclusión vascular completa, puede ser irreversible y no responder a la terapia vasodilatadora. Se necesitarán imágenes vasculares para identificar la lesión oclusiva.
• Acrocianosis: la acrocianosis es un trastorno vascular periférico funcional caracterizado por una decoloración azul simétrica, indolora y persistente de las manos o los pies, que a menudo se agrava con la exposición al frío. La acrocianosis se puede diferenciar de la RP por la relativa persistencia de los cambios de color de la piel, la simetría y la ausencia de palidez paroxística. Al igual que con la RP, la acrocianosis se agrava con la exposición al frío; sin embargo, a menudo también se asocia con hiperhidrosis de manos y pies. Los ataques de RP superpuestos a la acrocianosis no son infrecuentes y puede ser difícil distinguir los dos trastornos. A diferencia de la RP, la acrocianosis rara vez responde al tratamiento con vasodilatadores.
• Perniosis (sabañones): Perniosis es una afección cutánea inflamatoria que implica hinchazón y eritema localizados causados ​​por la exposición al frío y la humedad. Las áreas típicamente involucradas incluyen las manos, los pies, las orejas y la cara. A diferencia de la PR, en la que los cambios cutáneos son transitorios, en los pacientes con pernio se presentan pápulas, placas y lesiones nodulares. RP y acrocianosis también pueden coexistir con pernio.
• Dedo azul idiopático agudo: el dedo azul idiopático agudo, también conocido como síndrome de Achenbach o hematoma paroxístico del dedo, es un trastorno clínico informado raramente en el que los pacientes presentan una aparición repentina de inflamación dolorosa de al menos un dedo, con una decoloración similar a la equimosis que se desarrolla en la cara volar del dedo. La coloración azul generalmente respeta el segmento distal del dedo. El curso clínico es benigno y los síntomas generalmente se resuelven sin secuelas duraderas.
• Eritromelalgia: la eritromelalgia (EM) es un enrojecimiento exagerado de la piel que puede imitar la fase de recuperación o la fase hiperémica de la FR. A diferencia de la FR, la vasodilatación asociada con la EM se desencadena por la temperatura cálida y mejora con la exposición al frío.
• Síndrome vascular acral paraneoplásico: el síndrome vascular acral paraneoplásico es una enfermedad vascular rara asociada con malignidad. Los pacientes presentan manifestaciones de isquemia digital, que incluyen RP, acrocianosis y gangrena digital.

TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD: MANEJO INICIAL

PRINCIPIOS GENERALES

Objetivos de la terapia:  los objetivos de la terapia son mejorar la calidad de vida y prevenir la pérdida de tejido (es decir, ulceración, gangrena). En la mayoría de los pacientes se puede lograr al menos una reducción moderada en la intensidad de los ataques y la prevención de la pérdida de tejido. Sin embargo, la supresión de la sensibilidad al frío y la eliminación de todos los eventos de Raynaud no es probable con las opciones de tratamiento disponibles, particularmente en pacientes con fenómeno de Raynaud (FR) secundario, debido a la complejidad y sensibilidad de la regulación de los vasos termorreguladores en la piel.

Educación del paciente y autocontrol:  se debe educar a todos los pacientes sobre las posibles causas de un ataque de Raynaud, así como sobre las medidas no farmacológicas para ayudar a prevenir y terminar un episodio. Estas medidas no farmacológicas incluyen evitar los factores provocadores, como la temperatura fría y los fármacos vasoconstrictores, dejar de fumar (cuando corresponda) y otras medidas que se analizan más adelante.

También es importante explicar a los pacientes que la respuesta al tratamiento puede variar según la presencia o ausencia de una enfermedad subyacente; esto es particularmente importante en pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia), ya que estos pacientes pueden tener un componente estructural de su enfermedad vascular además del componente vasoespástico observado en todos los pacientes con FR.

Medidas de gravedad e impacto de la enfermedad:  una puntuación de condición de Raynaud  (Raynaud Condition Score) (RCS), es una medida de resultado validada que evalúa el nivel de dificultad debido a la FR y captura aspectos más amplios de la experiencia del paciente. El RCS le pide al paciente que considere el impacto de la afección en su vida, teniendo en cuenta la frecuencia de los ataques, la duración de los ataques, la discapacidad que está causando y el efecto en la calidad de vida diaria. El RCS utiliza una escala visual de 0 a 100; un cambio de aproximadamente 15 es el cambio mínimo considerado clínicamente importante. Se ha utilizado en ensayos clínicos como una herramienta semicuantitativa para evaluar el resultado. Sin embargo, ha habido preocupación de que el RCS no capta la complejidad de las percepciones de los pacientes. Una encuesta encontró que las entradas del diario RCS podrían verse influenciadas por factores que incluyen la variación estacional del clima, los esfuerzos realizados por los pacientes para evitar o mejorar los ataques de FR, la habituación a los síntomas de FR y las estrategias de afrontamiento del paciente.

Las medidas como el RCS y otros resultados informados por los pacientes son herramientas que normalmente se usan para la evaluación en ensayos clínicos. Otras medidas similares incluyen un registro en papel o electrónico del número de ataques diarios y de la duración de los ataques típicos. Luego, estos datos se promedian durante un período definido, generalmente semanal. Se han utilizado varias medidas de laboratorio (p. ej., láser Doppler, termografía, pruebas de frío), pero ninguna se ha convertido en una medida estándar para los ensayos clínicos o la atención diaria de los pacientes. Se ha propuesto la monitorización ambulatoria de la temperatura de la piel como una posible medida de resultado, pero no se ha estudiado.

MANEJO INICIAL

La mayoría de los pacientes que presentan el fenómeno de Raynaud (FR) responderán a las medidas típicas que se describen a continuación con o sin la adición de terapia farmacológica ( algoritmo 3 ). Un subgrupo de pacientes, en particular aquellos con FR secundaria, pueden tener isquemia digital grave que requiera tratamientos o intervenciones más avanzados. Además, es importante distinguir a los pacientes con isquemia aguda de la mano debido a etiologías que pueden simular la FR, ya que algunas afecciones pueden empeorar con la administración de agentes farmacológicos típicamente útiles para la FR (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio [BCC]). El tratamiento de la FR grave caracterizada por isquemia digital refractaria o progresiva (es decir, amenaza de pérdida digital) se analiza por separado.

Algoritmo 3. Tratamiento inicial del fenómeno de Raynaud.

El tratamiento inicial de la FR en la mayoría de los pacientes incluye la educación del paciente y modificaciones en el estilo de vida para mantener el calor corporal y evitar otros desencadenantes de la RP. La farmacoterapia se inicia si la terapia no farmacológica es inadecuada, siendo los BCC de dihidropiridina los agentes de primera línea preferidos. Sin embargo, para los pacientes que tienen contraindicaciones o que no toleran los BCC, la monoterapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5, un nitrato tópico, un bloqueador del receptor de angiotensina o un inhibidor de la recaptación de serotonina son opciones alternativas.

Medidas no farmacológicas:  Aconsejamos a todos los pacientes con FR que adopten una serie de medidas no farmacológicas para ayudar a prevenir los ataques o reducir su gravedad.

Medidas generales

• Evitar la exposición al frío: evitar la exposición al frío y los cambios repentinos de temperatura (cuando sea posible) es un componente clave del manejo de la FR. Los pacientes deben ser conscientes de las circunstancias que pueden desencadenar un ataque, como poner la mano en un refrigerador o congelador, sostener una bebida helada e ingresar a un ambiente con aire acondicionado, como la sección de alimentos congelados del supermercado o nadar en agua fría. Los cambios estacionales modestos, como los días fríos y lluviosos, pueden agravar el FR. No existen ensayos aleatorios que hayan investigado el efecto de evitar el frío sobre los síntomas de la FR. Este enfoque de evitar un desencadenante conocido se basa en nuestra comprensión del mecanismo de la enfermedad junto con el sentido común y los informes anecdóticos de que tomar medidas para reducir la exposición al frío limitará la cantidad de ataques.
• Estrategias para mantener todo el cuerpo y la calidez digital– Es importante entender que uno debe mantener todo el cuerpo caliente y no solo las manos y los pies. Por lo tanto, recomendamos que los pacientes con FR utilicen estrategias que no solo mantengan calientes los dedos (p. ej., calentadores de manos, calcetines calientes), sino también todo el cuerpo. Las estrategias para mantener el calor corporal incluyen vestirse abrigado con ropa interior térmica, ropa en capas y un sombrero al salir y disponer la calefacción adecuada tanto en el hogar como en el lugar de trabajo. Esto también incluye medidas para evitar la exposición al frío de todo el cuerpo, como no sentarse quieto con la brisa fría del aire acondicionado y evitar situaciones que impliquen cambios rápidos de una temperatura ambiente cálida a fría. Mantener calientes los dedos de las manos y los pies con guantes de invierno, calentadores de manos químicos y calcetines gruesos de lana también puede ayudar.

Evidencia limitada de dos pequeños estudios observacionales de pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) ha sugerido que calentarse las manos puede reducir los síntomas inducidos por el frío. Se han propuesto varios tipos diferentes de guantes para pacientes con RP para reducir la probabilidad de ataques, incluidos guantes calentados por batería y guantes anudados con hilo de plata. El único ensayo aleatorizado para evaluar guantes especializados, específicamente guantes impregnados de cerámica, tuvo importantes problemas metodológicos, lo que dificultó la interpretación de los hallazgos.

También se debe enseñar a los pacientes métodos para ayudar a terminar un ataque de RP. Estos incluyen colocar las manos bajo agua tibia o en un lugar cálido (como la axila) o girar los brazos en forma de remolino o de molino de viento. También se puede utilizar una maniobra similar a lanzar un Frisbee. Frotar las manos también puede ayudar a calentar las manos y restablecer el flujo sanguíneo. Un ataque típico dura aproximadamente de 15 a 20 minutos después del recalentamiento.

Otras medidas generales:

•  Evitar los traumatismos repetidos en las yemas de los dedos en todos los pacientes con FR y evitar las herramientas vibratorias en los pacientes con FR inducida por vibraciones.
• No recomendamos de forma rutinaria a los pacientes con FR que dejen de consumir bebidas que contengan cafeína, aunque algunos expertos lo han recomendado. No se ha definido el impacto de la cafeína en la FR, y sus propiedades relacionadas con la xantina pueden provocar una vasodilatación sistémica. El consumo de café se ha asociado con efectos vasoconstrictores, que aumentan transitoriamente la presión arterial (PA). Sin embargo, el café contiene muchos compuestos biológicamente activos además de la cafeína y, en general, puede tener un beneficio vascular. Por lo tanto, la decisión de suspender las bebidas que contienen cafeína debe basarse en la experiencia del paciente.
• En pacientes con FR sometidos a cirugía, el riesgo de ataques por una mayor exposición al frío en el quirófano puede reducirse manteniendo a los pacientes calientes. La elección de medicamentos en pacientes que sufren un ataque en este entorno debe individualizarse según las circunstancias clínicas específicas.
• Control o limitación del estrés emocional porque los vasos termorreguladores se contraen por el aumento del tono simpático. El estrés más la exposición al frío es un desencadenante especialmente potente de la FR. Ha sido difícil definir el impacto exacto del estrés y la ansiedad debido a la falta de estudios que den cuenta de la influencia de la temperatura ambiente y las diferencias entre los estudios de laboratorio y la vida real. experiencias. En un estudio de laboratorio de pacientes con FR primaria, la temperatura de los dedos disminuyó cuando los sujetos vieron una situación de estrés relacionada con el frío. Un estudio ambulatorio en más de 300 pacientes con FR primaria encontró una relación entre el rasgo de ansiedad y la gravedad de la FR. La mayoría de las intervenciones se han centrado en el manejo de situaciones de estrés en lugar de tratar cualquier condición de salud mental definida. Hasta la fecha, la evidencia de los ensayos clínicos no respalda la terapia conductual (p. ej., biorretroalimentación, terapia de relajación) en el tratamiento de la FR. El manejo de la ansiedad y el estrés en el tratamiento de la FR se basa principalmente en las experiencias clínicas y relacionadas con el paciente, y se debe brindar atención a la depresión y los trastornos de ansiedad.

Evitar los medicamentos vasoconstrictores:  se debe recomendar a los pacientes que eviten los medicamentos que se sabe que empeoran el vasoespasmo, cuando sea posible. Casi no existen estudios formales que hayan evaluado los efectos de varios fármacos sobre la FR; sin embargo, dado que se sabe que el mecanismo terapéutico de algunos medicamentos causa vasoespasmo, recomendamos evitar estos medicamentos. Varias clases de medicamentos que se sabe que están asociados con el vasoespasmo incluyen los siguientes:

•  Descongestionantes nasales de venta libre (p. ej., fenilefrina , pseudoefedrina )
• Anfetaminas, pastillas para adelgazar y hierbas con efedra
• Agentes utilizados para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ( metilfenidato y dextroanfetamina )
• Algunos medicamentos utilizados para las migrañas, incluidos los agonistas de la serotonina (p. ej., sumatriptán ) o la ergotamina

El único estudio que investigó la relación entre un medicamento y la FR fue un pequeño estudio de casos y controles que incluyó 64 pacientes de reumatología pediátrica, la mitad de los cuales tenían FR. La presencia de FR se asoció con el uso actual o pasado de estimulantes para el TDAH ( metilfenidato y dextroanfetamina ).

Se sugiere un papel agravante del uso de estrógenos por el hallazgo de que las mujeres posmenopáusicas que usan estrógenos sin oposición tienen una mayor prevalencia de RP. Sin embargo, aunque el impacto exacto de los estrógenos no está completamente definido, la mayoría de los expertos evitan el reemplazo de estrógenos en pacientes con FR grave.

Dejar de fumar:  los efectos vasculares del tabaquismo no parecen ser diferentes en pacientes con FR. Por lo tanto, se recomienda evitar fumar ya que los fumadores están sensibilizados a las propiedades vasoconstrictoras de los cigarrillos. También es prudente evitar el humo de segunda mano y los cigarrillos electrónicos.

Los efectos perjudiciales del tabaquismo son multifactoriales, con mecanismos que incluyen vasoconstricción y alteraciones en la cicatrización de heridas. Un gran estudio que incluyó a más de 600 pacientes con SSc encontró que fumar se asoció con síntomas sustancialmente peores de FR y que la gravedad de los síntomas disminuyó después de dejar de fumar.

Medidas farmacológicas

Terapia farmacológica inicial:  la decisión de iniciar o evaluar el tratamiento para la FR se basará en última instancia en las conversaciones médico-paciente que consideren la gravedad de los síntomas notificados, el impacto en su calidad de vida, la tolerabilidad del fármaco y la eficacia percibida de los tratamientos existentes y/o planificados. intervenciones.

Una revisión de la terapia para la FR primaria señaló que, además de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), que se consideran los fármacos de elección, la evidencia de los efectos de los tratamientos farmacológicos alternativos está limitada por estudios de tamaños de muestra pequeños, datos limitados y variabilidad. en el informe de resultados que arroja evidencia de certeza muy baja a moderada.

Bloqueador de los canales de calcio:  en pacientes con FR no complicada que no han respondido adecuadamente a las medidas no farmacológicas, sugerimos el uso de BCC de dihidropiridina de acción prolongada. No hay datos claros que respalden el uso de un BCC de dihidropiridina sobre otro. El autor prefiere la amlodipina . Otros pueden preferir la nifedipina porque es el BCC que ha sido el más estudiado para la RP. No hay estudios que hayan comparado directamente los BCC para la RP. En general, se deben usar formulaciones de BCC de acción prolongada en lugar de corta, dada la facilidad de administración y el mejor perfil de seguridad de los BCC de acción más prolongada.

Las dosis efectivas de amlodipina varían de 5 a 20 mg/día, y las dosis efectivas de nifedipina de acción prolongadarango de 30 a 120 mg/día. Comenzamos con la dosis más baja y aumentamos gradualmente, dependiendo de la respuesta. La duración de un ensayo de fármaco a una dosis dada debe determinarse por el período de observación necesario para evaluar si ha habido una reducción clínicamente significativa en la frecuencia y gravedad de los ataques agudos, y por el grado en que se tolera el fármaco. En la mayoría de las situaciones no urgentes, la dosis se ajusta cada cuatro semanas y no más de cada 7 a 10 días. Las mediciones sistémicas de PA deben seguirse en serie durante la titulación del CCB. Cuando sea posible, recomendamos a los pacientes que obtengan un manguito de presión arterial para controlar su presión arterial diariamente hasta que la dosificación sea estable y luego semanalmente, así como cuando se presenten síntomas de hipotensión. Los principales efectos secundarios asociados con los BCC incluyen hipotensión, dolor de cabeza, mareos, sofocos.

Las respuestas individuales a los CCB pueden variar. Si la nifedipina o la amlodipina son ineficaces a la dosis más alta tolerada, se puede sustituir por otro BCC de dihidropiridina, como nicardipina , felodipina , lacidipina, nisoldipina , nimodipina e isradipina. Los BCC no dihidropiridínicos generalmente se evitan porque no se ha demostrado que sean consistentemente efectivos.

La duración del beneficio de la intervención farmacológica en la FR no se ha estudiado formalmente. La mayoría de los ensayos clínicos informados son a corto plazo, típicamente de cuatro a seis semanas de duración. En nuestra experiencia, existe un beneficio sostenido del tratamiento con un BCC. Esta impresión se basa en la ocurrencia constante de recaídas de eventos de Raynaud severos si se interrumpe un BCC. Sin embargo, hay pocos datos objetivos para definir la duración del beneficio de la terapia con medicamentos únicos o combinados.

La eficacia de varios BCC en comparación con el placebo para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de Raynaud se ha demostrado en ensayos aleatorizados y metanálisis. Sin embargo, los efectos generales de los CCB en los ataques de RP generalmente parecen ser pequeños. Es importante señalar que los ensayos clínicos difieren en las diversas medidas para definir si hubo o no una respuesta a la terapia, lo que dificulta la comparación de estudios. El resultado informado con mayor frecuencia es la frecuencia y la gravedad de los ataques autoregistrados y el Raynaud Condition Score (RCS). También se utilizan la duración de los ataques y las evaluaciones globales del paciente y del médico, pero tienen poca confiabilidad. Las tasas de respuesta al placebo son altas y las medidas de laboratorio (termografía, flujo láser Doppler) difieren de los datos subjetivos recopilados en un entorno ambulatorio. Por lo tanto, gran parte de la variabilidad en los hallazgos está relacionada con tamaños de muestra pequeños, poblaciones mixtas (con FR primaria versus secundaria), diferentes medidas de resultado y diferencias en el tipo y la dosis de BCC.

La revisión sistemática y el metanálisis más grandes para examinar los efectos de los BCC de dihidropiridina en la FR primaria y secundaria utilizando datos de 23 ensayos con 528 participantes encontraron que los BCC fueron superiores al placebo para reducir la frecuencia de los ataques. Los BCC redujeron el número promedio de ataques por semana en seis (diferencia de medias ponderada [DMP] -6,13; IC del 95%: -6,60 a -5,67) en comparación con 13,7 ataques por semana con placebo. Cuando se excluyó uno de los estudios con la mayor reducción en la frecuencia de los ataques, los BCC redujeron la frecuencia de los ataques en 2,93 por semana (IC del 95 %: -3,44 a -2,43). Aunque también se encontró que los BCC reducen la gravedad de los ataques, no está claro si las reducciones son clínicamente significativas. Las mejoras en el dolor y la discapacidad también favorecieron a los BCC, pero es probable que las estimaciones del efecto no tuvieran el poder estadístico suficiente. Los análisis de subgrupos del mismo metanálisis también sugirieron que los BCC en dosis más altas pueden ser más efectivos para la RP primaria que para la RP secundaria.

Incapaz de tolerar o recibir la terapia inicial preferida:  es posible que se requieran terapias alternativas en pacientes en quienes los BCC están contraindicados o son mal tolerados (p. ej., pacientes con dismotilidad gastrointestinal severa, hipertensión arterial pulmonar severa, enfermedad cardíaca significativa con edema y/o presión arterial baja) . La decisión de usar un agente sobre otro depende en gran medida del perfil de efectos secundarios y si existen beneficios adicionales para otras comorbilidades. Como ejemplo, un inhibidor de la PDE tipo 5 puede ser preferible a un BCC en un paciente con FR secundaria a SSc, particularmente en un paciente con hipertensión pulmonar concomitante.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5:  utilizamos un inhibidor de la PDE tipo 5 en dosis bajas en pacientes con RP no complicada en quienes los BCC están contraindicados o no se toleran. Por lo general, comenzamos con 20 mg de sildenafilo una o dos veces al día y aumentamos la dosis a 20 mg tres veces al día si no se logra ningún beneficio. La dosis se puede aumentar aún más a 40 mg tres veces al día en pacientes que no responden y pueden tolerar la dosis más alta. Esta dosis es similar a la utilizada en pacientes con hipertensión pulmonar. Sildenafil también está disponible en 25 mg y se puede titular hasta 50 mg dos o tres veces al día según se tolere de manera similar a la de la formulación de 20 mg. Al igual que con los BCC, recomendamos que los pacientes obtengan un manguito de PA para controlar su PA en serie mientras titulan la dosis. (Ver "Hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica (esclerodermia): tratamiento y pronóstico", sección sobre 'Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5' .)

Un inhibidor de la PDE no debe usarse junto con nitratos tópicos debido al mayor riesgo de hipotensión. Otros efectos adversos que pueden ocurrir incluyen edema periférico, palpitaciones, taquicardia, pérdida de audición y alteraciones visuales.

Un metanálisis de seis ensayos aleatorios que incluyeron a 244 pacientes con FR secundaria encontró que hubo un beneficio modesto de los inhibidores de la PDE ( sildenafil , tadalafil y vardenafil ) en el RCS, así como en la frecuencia y duración de los ataques de RP. Los inhibidores de la PDE redujeron la frecuencia de los ataques de FR en aproximadamente 0,5/día en comparación con el placebo, lo que es comparable a la reducción informada en otro metanálisis que evaluó la eficacia de los BCC en la FR relacionada con la SSc (0,6/día). El RCS representa el nivel de dificultad experimentado por el paciente cada día que se atribuye a la FR y se evalúa mediante una escala analógica visual. Aunque la mejora en el RCS fue estadísticamente significativa, no fue una diferencia clínicamente significativa.

Un estudio que utilizó n-de-1 ensayos en 38 pacientes con RP no demostró efectos clínicamente relevantes para el uso de sildenafilo a demanda antes o durante la exposición al frío. Aunque el análisis informó una alta probabilidad de que el sildenafil fuera superior al placebo, hubo una heterogeneidad sustancial entre las respuestas de los pacientes, con un beneficio clínicamente relevante en solo unos pocos pacientes. La fortaleza del diseño de estudio n-de-1 es que permite la estimación del efecto terapéutico en cada paciente y permite la correlación de los resultados individuales y la preferencia del paciente.

Los beneficios de los inhibidores de la PDE para pacientes con úlceras digitales recurrentes y RP debido a SSc se analizan por separado.

Nitrato tópico:  según nuestra experiencia, los nitratos tópicos son más útiles para pacientes con un solo dedo o un número pequeño de dedos gravemente afectados y para uso a corto plazo (días a semanas), en comparación con pacientes con afectación más difusa y con necesidad de tratamiento crónico. uso (meses a años). En pacientes con presión arterial baja, deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda o crónica, hipertensión pulmonar o uso continuo de un inhibidor de la PDE, se deben evitar los nitratos tópicos. Los nitratos tópicos deben evitarse en pacientes que usan inhibidores de la PDE debido al mayor riesgo de hipotensión.

El nitrato tópico debe aplicarse a un solo dedo más gravemente afectado o isquémico durante 6 a 12 horas. Se recomienda comenzar con una dosis baja de 0,5 pulgadas (o 1 a 2 cm) para definir la tolerancia antes de aumentar la dosis si no hay mejoría. La dosis de nitrato tópico puede variar según la preparación y debe ajustarse con un control estricto de la tolerancia y la respuesta clínica. la nitroglicerinaLa pomada al 2% se puede titular según sea necesario hasta 2 pulgadas completas (aproximadamente 5 cm) cada 4 a 6 horas con un período de 12 horas sin nitrato cada día. Sin embargo, la dosis más alta a menudo no se tolera bien y los pacientes dejan de usarla. La dosis se puede dividir entre varios dígitos, aunque la absorción con la mayoría de las preparaciones produce efectos sistémicos. Los efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, sofocos, mareos, disminución de la presión arterial, taquicardia y empeoramiento del reflujo gastroesofágico.

Varios estudios observacionales pequeños y ensayos aleatorizados de diferentes nitratos tópicos sugieren beneficios en pacientes con FR. Una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos aleatorios con 346 pacientes con FR primaria o secundaria informaron un beneficio del tratamiento (diferencia de medias estandarizada 0,7, IC del 95 %: 0,35-1,05), que fue una medida agrupada de resultados clínicos y de flujo sanguíneo. Los análisis de subgrupos mostraron un mayor efecto del tratamiento para la FR secundaria en comparación con la primaria. Las limitaciones importantes del estudio incluyen el uso de múltiples preparaciones tópicas de nitrato y la integración de diferentes mediciones de resultados.

Bloqueador de los receptores de angiotensina II: los bloqueadores de los receptores de  angiotensina II (BRA) se pueden usar en pacientes con RP sin complicaciones que no pueden tolerar los BCC o que pueden beneficiarse del uso de un BRA para otras indicaciones (p. ej., hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica proteinúrica) . Hay pruebas limitadas que respaldan el uso de BRA como efectivos para la FR. En un ensayo pequeño de 12 semanas en pacientes con RP primaria y secundaria (relacionada con SSc), los pacientes que recibieron losartán (50 mg/día) experimentaron una mayor reducción en la gravedad y frecuencia de los ataques en comparación con nifedipino (40 mg/día). La evidencia para el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) es mucho menos favorable.

Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina:  la fluoxetina se puede usar en pacientes con FR no complicada que no pueden tolerar los BCC o los efectos vasodilatadores sistémicos de algunos de los otros agentes alternativos. La evidencia limitada de las observaciones preliminares y solo un pequeño estudio cruzado abierto sugieren que la fluoxetina puede ser beneficiosa para la FR. En un pequeño estudio que incluyó a 53 pacientes con FR primaria o secundaria, el uso de fluoxetina (20 mg al día) o nifedipina (40 mg al día) durante seis semanas resultó en una reducción en la frecuencia de los ataques y la gravedad de la FR; el efecto solo fue estadísticamente significativo para el grupo de fluoxetina. Se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 10 mg al día durante aproximadamente una semana para la tolerabilidad antes de aumentar a 20 mg al día.

Respuesta inadecuada al bloqueador de los canales de calcio o a un agente alternativo  :  antes de una prueba de terapia combinada de un BCC con otro agente para pacientes que no responden a la terapia inicial, tomamos las siguientes medidas:

•  Revisar y reforzar la importancia de continuar con las medidas generales no farmacológicas de prevención y tratamiento.
• Revisar la causa subyacente de la FR para volver a abordar las causas reversibles o las condiciones agravantes o comórbidas tratables.

Combinación de bloqueadores de los canales de calcio con otro agente:  en pacientes que no responden adecuadamente a un BCC solo, generalmente agregamos o reemplazamos un inhibidor de la PDE tipo 5 o un nitrato tópico. Como se discutió anteriormente, se puede agregar fluoxetina para pacientes que no pueden tolerar los efectos vasodilatadores sistémicos de algunos de los otros agentes alternativos, pero si es beneficioso o no debe definirse cuidadosamente mediante una evaluación de seguimiento. No existen ensayos aleatorios que aborden la eficacia de la terapia combinada de un BCC más otro agente vasodilatador, y la justificación de este enfoque se basa en los beneficios observados con los agentes individuales. Debe evitarse la combinación de inhibidores de la PDE tipo 5 y nitratos tópicos debido al aumento del riesgo de hipotensión.

Monitoreo de la respuesta a la terapia

Seguimiento de rutina:  los pacientes deben ser evaluados periódicamente, idealmente cada tres a seis meses, para identificar la necesidad de tratamientos continuos o adicionales. Es importante tener en cuenta el riesgo del tratamiento, la evidencia clínica de su eficacia y la necesidad de continuar la terapia en el momento de la evaluación, equilibrando los riesgos de la terapia y el nivel de gravedad de la FR.

En la práctica clínica, un enfoque práctico para evaluar la respuesta a la terapia es hacer preguntas al paciente similares a las que se usan para el RCS. Esto incluye pedirle al paciente que considere el impacto de la afección en su vida, teniendo en cuenta la frecuencia de los ataques, la duración de los ataques, la discapacidad que está causando y el efecto en la calidad de vida diaria.

Sin embargo, es difícil determinar el impacto total de una intervención farmacológica ya que la gravedad y la frecuencia están influenciadas por muchos factores, incluidos los cambios de temperatura estacionales, los ajustes en el estilo de vida y la aclimatación del paciente. En una encuesta, la mayoría de los sujetos (78 por ciento) informaron haber hecho al menos un ajuste en su vida debido a la FR, más para la FR secundaria que para la FR primaria (87 frente al 71 por ciento). Otro estudio encontró que los pacientes no priorizaban la frecuencia y la duración de los ataques como factores que los llevarían a considerar la intensificación del tratamiento. Informaron la incapacidad de usar sus manos correctamente debido a la FR como el factor mejor calificado que podría provocar el cambio de tratamiento o el inicio de la terapia con medicamentos.

Isquemia refractaria o progresiva:  el manejo de la FR grave resistente a la terapia inicial o eventos graves con úlceras digitales o lesiones isquémicas (es decir, pérdida de tejido) se analiza en detalle por separado.

TERAPIAS SIN EFICACIA O DE BENEFICIO INCIERTO

Se han propuesto otros tratamientos y han sido objeto de un estudio limitado; actualmente se carece de evidencia suficiente para apoyar el uso rutinario de cualquiera de las terapias discutidas a continuación en lugar de otras intervenciones.

●Terapia conductual: no existen ensayos sólidos que demuestren el beneficio de la terapia conductual para reducir la cantidad o la gravedad de los ataques en el fenómeno de Raynaud (FR). Algunas técnicas que se han estudiado incluyen el entrenamiento con biorretroalimentación, el entrenamiento autógeno y el condicionamiento clásico. La mayoría de los estudios han utilizado la biorretroalimentación de la temperatura para la FR, en la que se proporcionan datos de la temperatura de los dedos a los pacientes para ayudarlos a aprender a relajarse mediante el control de sus estados internos y el cambio de temperatura. Sin embargo, la mayoría de los ensayos de biorretroalimentación son generalmente de baja calidad y han utilizado un pequeño número de pacientes. Los mejores datos provienen de un ensayo que incluyó a 313 pacientes con FR primaria que aleatorizó a los pacientes para recibir nifedipina de liberación sostenida, placebo, biorretroalimentación de temperatura y biorretroalimentación simulada y encontraron que los pacientes que recibieron biorretroalimentación de temperatura no redujeron los ataques de FR en comparación con la biorretroalimentación simulada en el seguimiento de un año.

●Medicina complementaria y alternativa : una revisión de la literatura y un metanálisis de la eficacia de la medicina complementaria y alternativa en el tratamiento de la FR encontró que la mayoría de los estudios no fueron concluyentes y que se necesitan estudios bien diseñados en esta área de tratamiento para la FR.

•Agentes antioxidantes: también se han utilizado agentes antioxidantes como el gluconato de zinc (50 a 150 mg/día) con el argumento de que pueden reducir el daño tisular que puede ocurrir durante la isquemia-reperfusión a partir de la producción de superóxido. En un estudio, la N-acetilcisteína intravenosa (IV) redujo la frecuencia y la gravedad de los ataques de RP en comparación con el valor inicial y, en otro estudio no controlado, redujo las úlceras digitales y la gravedad de la FR en pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia). Probucol, un antioxidante sintético, mejoró la FR en comparación con un grupo de control.

•Ginkgo biloba: el ginkgo biloba es un medicamento a base de hierbas que no usamos porque la preponderancia de la evidencia no ha demostrado que sea beneficioso.

•Acupuntura: se ha informado que la acupuntura mejora la FR primaria, pero no hay suficiente evidencia para determinar la efectividad.

•Irradiación con láser: se informa que los guantes terapéuticos y la terapia con láser de bajo nivel  mejoran la FR, pero los datos son limitados.

•Estimulación de la médula espinal: la estimulación de la médula espinal se ha utilizado para el tratamiento de la FR, pero no hay ningún estudio controlado disponible.

●Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: hay poca evidencia que sugiera que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son efectivos para la FR. A pesar de un estudio abierto que sugirió algún beneficio del uso de captopril en pacientes con FR primaria (pero no secundaria), un ensayo aleatorizado posterior que involucró a 210 pacientes con RP secundaria no apoyó el uso de un inhibidor de la ECA para esta indicación. El ensayo no encontró evidencia de beneficio del quinapril , un inhibidor de la ECA, en la incidencia de úlceras digitales o en la frecuencia o gravedad de los ataques de FR.

●Prazosin: debido a la falta de estudios sólidos y la disponibilidad de agentes alternativos, ya no usamos prazosin en el tratamiento de la FR. En nuestra experiencia, los pacientes eventualmente se vuelven refractarios a este agente después de un uso prolongado. La prazosina, un antagonista de los receptores alfa-1-adrenérgicos, demostró ser beneficiosa en dos pequeños ensayos aleatorizados. En un estudio, un estudio cruzado ciego de 14 pacientes con FR primaria y secundaria, nueve pacientes informaron menos episodios de fr durante el período de estudio de dos semanas. Solo uno de cinco pacientes con SSc informó mejoría con prazosin. Se informó que una dosis de 1 mg tres veces al día mejoró la FR en comparación con el placebo y se toleró con menos efectos secundarios en comparación con dosis más altas.

●Otros medicamentos : varios otros medicamentos que se han utilizado para los cuales hay datos limitados para definir la utilidad clínica incluyen los fármacos simpaticolíticos metildopa y reserpina (que se ha administrado por vía intraarterial) [ 78-85 ]. Sin embargo, ninguno de estos agentes es un inhibidor específico del receptor alfa-2C-adrenérgico que se cree que es la vía principal a través de la cual se desencadena la vasoconstricción de la arteria digital inducida por el frío. Un estudio de laboratorio que usó un antagonista del receptor adrenérgico alfa-2C específico demostró una mejora en la temperatura de la piel inducida por el frío, lo que sugiere que agentes similares pueden ser útiles en el tratamiento de la fr, pero no se dispone de un agente alfa-2C específico [ 86 ]. pentoxifilinase ha encontrado que proporciona algún beneficio en un estudio de 11 pacientes con fr primaria (incluido el aumento del flujo sanguíneo).

Se han estudiado varios otros agentes, pero no lograron mostrar un beneficio adecuado o niveles aceptables de seguridad en comparación con otros medicamentos disponibles, incluidos la ketanserina, la L-arginina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y un inhibidor del tromboxano A2. Otros agentes de este tipo incluyen vasodilatadores directos, como el nitroprusiato ; hidralazina ; papaverina ; minoxidil ; niacina ; y agentes tópicos, incluido el óxido nítrico (a través de un sistema generador), nicotinato de hexilo y nicotinato de etilo. Se ha informado que el clorhidrato de sarpogrelato, un inhibidor del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina 2A (5-HT2A) disponible en Japón, mejora la FR y reduce las úlceras digitales. Una revisión de la medicina herbal china para el tratamiento de la FR primaria sugirió que pueden tener un efecto positivo. Sin embargo, estos hallazgos no son concluyentes dada la metodología débil.

PRONÓSTICO

El fenómeno de Raynaud primario (FR) es una condición benigna; a menudo es de naturaleza transitoria y puede mejorar o desaparecer con el tiempo en un tercio o más de los pacientes durante 7 a 14 años de seguimiento. Sin embargo, muchos pacientes con FR primaria informan que tiene un impacto significativo en su calidad de vida debido a dedos y manos fríos e incómodos. Esto es particularmente cierto en individuos que tienen ocupaciones que no les permiten evitar el resfriado de manera efectiva. Una encuesta internacional sobre el impacto autoinformado de la FR encontró que más del 25 por ciento de los pacientes presentaban una calidad de vida reducida, describiendo sentimientos de vergüenza y alteraciones en la función física y social. En comparación, los pacientes con FR secundaria son más propensos a sufrir ataques graves y enfermedad sostenida o progresiva. Los pacientes con enfermedad reumática sistémica asociada, en particular esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia), pueden desarrollar isquemia digital persistente que requiera una intervención agresiva, que no siempre es eficaz. Es notable que una encuesta de 443 pacientes con FR primaria o secundaria autoinformada de 15 países encontró que el 64 por ciento informó una capacidad actual deficiente o muy deficiente para prevenir/controlar los ataques de FR a pesar de los cambios en el estilo de vida y los medicamentos recetados.

Puede ocurrir una remisión espontánea del FR primario. Esto se ilustró en un estudio prospectivo que encuestó a una población estadounidense blanca de mediana edad durante un período de siete años. Para aquellos que tuvieron, o desarrollaron, FR primaria durante ese período de tiempo, las remisiones ocurrieron en el 64 por ciento de las mujeres y los hombres. Sin embargo, algunos síntomas sugestivos de FR continuaron en alrededor del 20 por ciento de los casos que se clasificaron como en "remisión".

En comparación, la remisión es poco común en pacientes con FR secundaria.

TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD: ISQUEMIA REFRACTARIA O PROGRESIVA

ISQUEMIA AGUDA SEVERA

La isquemia aguda se refiere a un inicio rápido de flujo reducido que compromete la integridad del tejido ( algoritmo 4 ). La isquemia aguda severa asociada con el fenómeno de Raynaud (FR) requiere medidas adicionales para prevenir la pérdida de tejido. Puede ser necesaria la atención de urgencia, incluida la evaluación y el manejo en el entorno de pacientes hospitalizados. La isquemia aguda también puede superponerse a la isquemia crónica, en particular si la enfermedad estructural subyacente de los vasos sanguíneos está presente en asociación con reactividad vascular anormal y vasoespasmo prolongado. El manejo inicial de la FR, incluida una discusión detallada de las terapias de primera línea para la FR, se analiza por separado.

Algoritmo 4. Manejo de isquemia aguda, grave o progresiva en un paciente con fenómeno de Raynaud confirmado o sospechado

Medidas iniciales:  el tratamiento agresivo es importante en pacientes que desarrollan isquemia aguda severa que amenaza todo o parte de un dedo ( algoritmo 4 ). Para los pacientes que experimentan un evento isquémico severo agudo, instituimos inmediatamente lo siguiente:

●Los pacientes con signos prolongados de compromiso del flujo sanguíneo (palidez o cianosis con lesión tisular o dolor intenso) típicos de un dedo(s) isquémico(s) deben ser hospitalizados, mantenidos calientes y tranquilos, y evaluados completamente para detectar un proceso secundario reversible que esté causando o agravando el isquemia. Esto incluye una evaluación cuidadosa de la enfermedad arterial oclusiva, estados de hipercoagulabilidad, ciertas condiciones neurológicas y exposiciones ambientales o tóxicas ( tabla 1 ).

●Durante un evento isquémico agudo severo que amenaza con la pérdida de un dedo, iniciamos la anticoagulación para minimizar la propagación de cualquier posible trombo. En ausencia de un proceso trombótico superpuesto, existen pocos datos que respalden la terapia anticoagulante o trombolítica en curso en pacientes con FR e isquemia aguda o crónica asociada. Interrumpimos la anticoagulación una vez que se excluye una causa trombótica de isquemia aguda (por lo general, solo se necesitan uno o dos días).

●El dolor debido a la isquemia severa puede ser intenso y el control adecuado del dolor puede requerir el uso de analgésicos opioides.

●En un paciente con isquemia digital aguda grave relacionada con la FR que no ha recibido tratamiento de primera línea para la FR, generalmente comenzamos con un bloqueador de los canales de calcio (BCC) como vasodilatador en el entorno hospitalario agudo. Mientras que algunos usan un BCC de liberación inmediata, dado el rápido inicio de acción, es razonable usar una preparación de liberación prolongada. Preferimos usar un BCC de liberación prolongada ( nifedipina 30 mg o amlodipina 5 mg) debido al menor riesgo de aumento del tono simpático en comparación con el BCC de liberación inmediata. Los CCB generalmente se consideran de primera línea en el manejo inicial de la FR, y la evidencia que respalda su uso se analiza en detalle por separado.

Intervenciones y procedimientos farmacológicos

Prostaglandinas intravenosas:  para pacientes con isquemia digital aguda o prolongada que no han respondido a la terapia óptima con vasodilatadores orales o tópicos, sugerimos el tratamiento con infusiones intravenosas (IV) de una prostaglandina (PG), preferiblemente una prostaciclina (PGI 2 , epoprostenol ) o un análogo sintético como iloprost o treprostinil, dependiendo de la disponibilidad (que varía entre países). En un evento isquémico agudo, por lo general ocurre una reversión rápida de los síntomas y se pueden esperar varias semanas de mejoría. La terapia con PG IV a menudo se administra en un entorno hospitalario, pero es posible que no se requiera hospitalización en pacientes con un diagnóstico establecido que no tienen otra enfermedad aguda y si hay disponible un centro de infusión para pacientes ambulatorios con monitoreo establecido. El último enfoque se usa a menudo para administrar iloprost fuera de los Estados Unidos. La terapia generalmente se administra a intervalos intermitentes (generalmente cada 10 a 12 semanas) y la continuación de la terapia está determinada por la respuesta clínica.

También existe una razón para tratar a los pacientes con prostaciclina que tienen síntomas graves que afectan negativamente su calidad de vida (particularmente durante los meses de invierno en climas fríos), aquellos con antecedentes de úlceras digitales recurrentes para prevenir la recurrencia, o aquellos con isquemia aguda o isquemia prolongada con vasoespasmo que amenaza ulceración o pérdida digital.

Se debe realizar una revisión cuidadosa de la terapia vasodilatadora en curso antes de usar PG IV para asegurar que el uso de estos agentes de primera línea se haya optimizado, dada la inconveniencia sustancial y el costo potencial de las terapias con PG IV. Los BCC y otros agentes, como los nitratos tópicos o los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), se suspenden brevemente mientras los pacientes reciben un curso de tratamiento de PG IV. Los efectos secundarios de la terapia con PG IV incluyen dolor de cabeza, sofocos, náuseas, dolor de mandíbula e hipotensión, que generalmente son reversibles con una reducción de la dosis. La dosis de PG IV debe ajustarse al nivel que se tolere.

La elección de PG y análogos parenterales para pacientes con FR grave se basa en gran medida en la disponibilidad del fármaco (p. ej., epoprostenol intravenoso , pero no iloprost , está disponible en los Estados Unidos), así como en la preferencia y la experiencia del médico. Presentamos varios estudios que han examinado la eficacia de iloprost, epoprostenol, treprostinil y alprostadil para la FR refractaria grave y en pacientes con y sin úlceras digitales isquémicas:

●Iloprost: el iloprost (un análogo de PGI 2 ) generalmente se administra durante un ciclo de tres a cinco días consecutivos, a una dosis (continua) de 0,5 a 2 ng/kg por minuto (ajustada a la dosis máxima tolerada por el paciente). La infusión se puede realizar durante ocho horas si se realiza en un entorno ambulatorio o de forma continua si se realiza en un entorno hospitalario. El mayor metanálisis de ensayos aleatorizados para evaluar la eficacia de iloprost para el tratamiento de la FR incluyó a 332 pacientes con FR secundaria a esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia). Cinco de los siete ensayos aleatorios que se incluyeron en el análisis compararon iloprost intravenoso con placebo, mientras que los otros dos ensayos incluyeron iloprost oral y cisaprost oral. Los regímenes de dosificación, las medidas de resultado y los períodos de seguimiento en los ensayos variaron. Solo el iloprost intravenoso pareció disminuir la frecuencia y la gravedad de la FR y, en algunos casos, aumentó la cicatrización de las úlceras digitales. Uno de los ensayos de mayor calidad con 126 pacientes que se incluyó en el metanálisis encontró que una infusión de cinco días de iloprost en comparación con un placebo se asoció con una reducción media en el número de ataques semanales de FR (40 frente a 22 por ciento, respectivamente). ) y una mejora en la puntuación global de gravedad de Raynaud (35 frente a 20 por ciento) durante el período de seguimiento de nueve semanas. Además, en la semana 3, un 14,6 % más de pacientes que recibieron iloprost tuvieron un 50 % o más de lesiones curadas en comparación con los que recibieron placebo (IC del 95 %: 0,9-30 %). Un pequeño ensayo aleatorizado con 23 pacientes con FR secundaria asociada con SSc encontró que las infusiones a corto plazo de iloprost IV (durante ocho horas/día en tres días consecutivos, con una infusión repetida durante un día en la semana 8) fueron comparablemente efectivas a la nifedipina oral ( hasta 60 mg/día según la tolerancia durante 16 semanas).

Los datos de seguimiento a más largo plazo provienen de un estudio observacional de 30 pacientes con FR secundaria a SSc que recibieron infusiones de iloprost cada tres semanas durante una mediana de tres años después de un ciclo inicial de infusiones durante cinco días [ 8 ]. En este estudio se informó la cicatrización de las úlceras digitales y una disminución subjetiva del RP. Estudios observacionales más amplios respaldan la terapia a largo plazo en pacientes con SSc y RP grave.

●Epoprostenol : el epoprostenol (PGI 2 ) generalmente se administra a través de una vía periférica, se inicia con una dosis de 2 ng/kg por minuto y se aumenta durante un período de uno a dos días, según se tolere, a 4 a 8 ng/kg por minuto. por una duración de cinco horas. El epoprostenol se ha utilizado más ampliamente para el tratamiento de la hipertensión pulmonar idiopática, así como de la hipertensión pulmonar asociada con SSc (ver "Hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica (esclerodermia): Tratamiento y pronóstico", sección sobre "Agonistas de la vía de las prostaciclinas" y "Tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) en adultos: tratamiento específico de la hipertensión pulmonar"). Un ensayo aleatorizado que incluyó a 14 pacientes con FR encontró que el tratamiento con epoprostenol intravenoso semanal se asoció con una reducción en la frecuencia y duración de los ataques en comparación con el placebo, observándose una pérdida en la respuesta clínica entre 8 y 10 semanas después de la última infusión. Otro ensayo aleatorizado de epoprostenol para la hipertensión pulmonar asociada con SSc y trastornos relacionados mostró una diferencia favorable pero estadísticamente no significativa en la gravedad de la FR y menos úlceras digitales nuevas en los pacientes tratados con epoprostenol.

●Treprostinil: el treprostinil (un análogo de PGI 2 ) se puede administrar por vía intravenosa, por inyección subcutánea o por inhalación. El treprostinil está disponible para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, pero no se ha investigado su uso en pacientes con síntomas graves de FR o isquemia digital aguda o crónica, ya sea por vía subcutánea o IV, para proporcionar pautas de tratamiento específicas. Su uso en el marco de la PR se basa en gran medida en pruebas indirectas limitadas de que puede tener efectos beneficiosos sobre las úlceras digitales o la necrosis en pacientes con SSc.

●Alprostadil: se puede administrar alprostadil (PGE1) en una dosis de 60 mcg por vía intravenosa una vez al día (20 mcg/hora) durante un ciclo de cinco o seis días consecutivos. Este régimen se puede repetir a intervalos de 6 semanas, o se puede usar una dosis de mantenimiento de 60 mcg por vía intravenosa una vez cada 30 días. Varios estudios observacionales pequeños y un ensayo aleatorizado pequeño sugirieron el beneficio del alprostadil para los síntomas relacionados con la FR, así como una mejoría en la cicatrización de la úlcera; sin embargo, estos hallazgos no se corroboraron en otro pequeño ensayo aleatorizado.

El uso de análogos de prostaciclinas orales se ha estudiado en la FR primaria y secundaria, pero no hay evidencia suficiente para apoyar su uso en la práctica clínica.

Bloqueo local o regional:  para pacientes con isquemia grave aguda, cuando la terapia vasodilatadora oral y/o tópica no da como resultado una mejora rápida en el flujo sanguíneo digital y/o cuando los PG IV no están fácilmente disponibles, sugerimos bloqueo digital o bloqueo regional para transitorio alivio de la isquemia digital aguda, que puede proporcionar un alivio rápido del dolor. Según sea necesario, usamos un bloque digital para el control rápido del dolor mientras se realizan los arreglos para la terapia intravenosa u otra terapia.

Un bloqueo digital o regional (p. ej., muñeca) generalmente se realiza con infiltración local de lidocaína o bupivacaína (sin epinefrina ). Estos bloqueos nerviosos regionales para la FR no se han evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos, y su uso en este entorno se basa en gran medida en la experiencia clínica y la extrapolación de otros entornos clínicos. Esta intervención se puede considerar como una medida provisional, ya que tampoco existen estudios formales para definir el impacto sobre las complicaciones, como las úlceras digitales recurrentes. Los efectos secundarios incluyen disminución de la sensibilidad y cambios ortostáticos, pero no parálisis.

Los bloqueos de nervios más proximales, como las inyecciones cervicales o lumbares, rara vez se utilizan a menos que otros enfoques hayan fallado. A veces, es temporalmente eficaz para revertir el vasoespasmo agudo.

Tratamientos que carecen de eficacia o de beneficio incierto

Toxina botulínica A:  la toxina botulínica A intradigital y palmar también se ha utilizado para la terapia de inyección local. El papel de las inyecciones de toxina botulínica en el tratamiento de la FR no está bien definido. Reservamos su uso para pacientes con FR severa que no responden o toleran la terapia vasodilatadora debido a la hipotensión y tienen una mala calidad de vida debido a la FR. La inyección de toxina botulínica también se puede usar junto con fármacos vasoactivos o como prueba antes de la intervención quirúrgica.

La toxina botulínica reduce la liberación de mediadores vasoactivos, pero su inicio de acción no es inmediato. El uso de la toxina botulínica generalmente está limitado por el costo, el acceso a especialistas en cirugía de la mano con capacitación especializada en estas inyecciones y la necesidad de tratamientos repetitivos.

La evidencia de estudios observacionales en su mayoría pequeños de pacientes con FR primaria y secundaria ha sido favorable, lo que sugiere que la inyección intradigital y palmar de toxina botulínica A parece inhibir la vasoconstricción, aliviar los síntomas clínicos, mejorar el flujo sanguíneo de la piel y estar asociado con la curación de las úlceras digitales. El único ensayo para evaluar la eficacia de las inyecciones de toxina botulínica A incluyó a 40 pacientes con FR asociada a esclerodermia que recibieron toxina botulínica A en una mano seleccionada al azar en comparación con solución salina estéril en la mano opuesta. El seguimiento a uno y cuatro meses después de la inyección incluyó el flujo sanguíneo medido por imágenes Doppler láser (LDI) de las manos, así como los resultados informados por el paciente, incluidas las puntuaciones de función de la mano, frío y sensibilidad al dolor. Hubo una tendencia hacia resultados ligeramente mejores en los resultados informados por los pacientes que no fue estadísticamente significativa; los datos de flujo sanguíneo LDI basados ​​en laboratorio no respaldaron el uso de la toxina botulínica A.

Prostaglandinas orales y análogos:  las preparaciones de prostaciclina oral y sus análogos están disponibles para su estudio en Japón, Europa y los Estados Unidos, pero se requerirán más estudios, incluidos ensayos aleatorios, para establecer el papel de una prostaciclina oral en el tratamiento de la RP grave. . Se han obtenido resultados mixtos para varios agentes orales diferentes en estudios que evalúan su eficacia en la FR, incluidos misoprostol, limaprost, cisaprost, beraprost, iloprost y treprostinil.

Aunque en un ensayo anterior, el treprostinil no cumplió con su resultado primario de beneficio, el flujo sanguíneo digital mejoró en un estudio posterior que incluyó pacientes con SSc con FR y úlceras digitales. En un estudio posterior, la carga total de úlceras digitales aumentó después de suspender el treprostinil.

ISQUEMIA REFRACTARIA O PROGRESIVA

Los ataques isquémicos que son refractarios a las medidas conservadoras iniciales oa los tratamientos discutidos anteriormente pueden resultar en niveles variables de lesión tisular debido a la reducción prolongada o progresiva del flujo (es decir, isquemia crónica).

Las opciones para el manejo de pacientes con fenómeno de Raynaud (FR) con isquemia refractaria o progresiva incluyen medicamentos vasoactivos combinados, esfuerzos para revertir el proceso de enfermedad vascular subyacente y estrategias para proteger los vasos involucrados de una lesión u oclusión adicional ( algoritmo 4 ). Por ejemplo, en pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) y úlceras digitales recalcitrantes o recurrentes, un inhibidor de la endotelina ( bosentan ) en combinación con terapia vasodilatadora puede prevenir nuevos eventos isquémicos. La simpatectomía es una opción cuando persiste la enfermedad refractaria. Cuando se elige la simpatectomía, se prefiere la simpatectomía periférica a nivel de la mano (p. ej., simpatectomía palmar o digital) a procedimientos más centrales (p. ej., cervical o lumbar).

Simpatectomía digital:  la simpatectomía digital debe limitarse a pacientes que no responden adecuadamente a las terapias médicas y que continúan teniendo isquemia refractaria o progresiva que amenaza el o los dedos afectados, en ausencia de una causa reversible, como vasculitis, que pueda tratarse de otro modo. . Es una técnica microquirúrgica que aísla las ramas terminales de los nervios simpáticos que viajan con los nervios periféricos, dividiendo estas ramas y desnudando la adventicia de las arterias digitales. Es importante que el procedimiento se realice antes de que ocurra un daño irreversible en los tejidos profundos. Es un procedimiento altamente especializado, realizado únicamente en centros especializados.

Aunque algunos casos informaron resultados exitosos y pocas complicaciones luego de la simpatectomía digital o la simpatectomía periarterial, su papel exacto para la FR refractaria no ha sido definido por investigaciones controladas. Una revisión señaló que las diferencias en la técnica quirúrgica, las causas de la isquemia digital y las medidas de resultado dificultaron las comparaciones de las series informadas. La amputación y la ulceración recurrente después de la simpatectomía digital fueron frecuentes (14 y 18 por ciento, respectivamente). Entre los pacientes con RP y SSc con isquemia digital, la tasa de complicaciones perioperatorias fue del 37 por ciento.

Función limitada de la simpatectomía proximal  :  no utilizamos de forma rutinaria una simpatectomía más proximal (p. ej., cervicotorácica, torácica, lumbar) en pacientes con FR. Los pacientes seleccionados con isquemia refractaria o progresiva pueden optar por continuar con este procedimiento.

La simpatectomía funciona interrumpiendo las vías eferentes del dolor autonómico y atenuando la vasoconstricción causada por los nervios simpáticos. La vasodilatación resultante aumenta la perfusión distal. Los ganglios simpáticos se pueden dividir o extirpar mediante un dispositivo de energía (p. ej., radiofrecuencia). La simpatectomía quirúrgica se puede abordar mediante técnicas abiertas o mínimamente invasivas. En la extremidad superior, la resección de la cadena simpática torácica superior se puede realizar a través de una incisión supraclavicular o axilar o mediante un abordaje toracoscópico. Para la extremidad inferior, se puede acceder a la cadena simpática lumbar a través de una incisión abdominal anterior o retroperitoneal o un abordaje laparoscópico o retroperitoneoscópico.

Varios informes han sugerido que la simpatectomía es útil en la FR primaria pero no en las formas secundarias. Sin embargo, los pacientes con FR primaria rara vez necesitan un enfoque quirúrgico tan agresivo para la terapia. Los pacientes con FR secundaria refractaria pueden tener algunas mejoras inmediatas en el flujo sanguíneo después de la simpatectomía, pero el grado y la duración de la mejora son bastante variables. Una encuesta evaluó a 140 pacientes con FR que se habían sometido a simpatectomía. Solo el 19 por ciento reclamó un beneficio duradero y el 66 por ciento no reclamó ningún beneficio después de un año. Sin embargo, otra serie de 25 pacientes con FR primaria y 14 pacientes con FR secundaria demostraron beneficios duraderos con la simpatectomía. En una revisión sistemática posterior de la simpatectomía torácica (abierta o toracoscópica) que incluyó un total de 580 pacientes, se informó una respuesta positiva inicial en el 92 % de los pacientes con FR primaria y en el 89 % de los pacientes con FR secundaria. Se observó un beneficio a largo plazo en el 58 % de los pacientes con FR primaria y en el 89 % de los pacientes con FR secundaria. La mejoría o curación de la úlcera ocurrió en el 95 por ciento de los pacientes.

Los abordajes mínimamente invasivos han reemplazado a los abordajes quirúrgicos abiertos debido a que presentan menos complicaciones en comparación con la cirugía abierta. Como ejemplo, en un estudio de 28 pacientes tratados con un enfoque mínimamente invasivo, no se produjeron complicaciones importantes y no hubo muertes perioperatorias. Sin embargo, una técnica mínimamente invasiva no parece tener ninguna ventaja sobre las técnicas abiertas en términos de síntomas recurrentes.

Terapia antitrombótica

Agentes antiplaquetarios en pacientes seleccionados:  limitamos el uso de aspirina en dosis bajas (75 u 81 mg/día) a pacientes con FR secundaria que tienen antecedentes de úlceras isquémicas u otros eventos trombóticos y que no tienen riesgos adicionales asociados con el uso de aspirina. En general, el beneficio de la terapia antiplaquetaria con aspirina es incierto debido a la falta de evidencia general para su uso en pacientes con FR. Ha habido solo un ensayo pequeño con tratamiento con aspirina más dipiridamol , aspirina sola o dipiridamol solo en pacientes con FR, pero la mayoría tenía FR primaria. Los agentes antiplaquetarios parecían no tener efecto sobre los síntomas de la FR. La aspirina debe evitarse en pacientes seleccionados, como aquellos con SSc que tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por ectasia vascular antral gástrica subyacente.

Algunos médicos han utilizado dipiridamol debido a sus propiedades antiplaquetarias, vasodilatadoras y antioxidantes, que pueden mejorar el tono vascular. Sin embargo, no hay evidencia que apoye el uso de dipiridamol solo o con otro agente antiplaquetario (p. ej., aspirina o clopidogrel ) para la FR con isquemia digital. De lo contrario, el uso de aspirina en dosis bajas puede ser apropiado si está indicado por otras razones, como la reducción del riesgo cardiovascular.

Sin función para la anticoagulación a largo plazo:  no hay pruebas sólidas que respalden la anticoagulación a largo plazo en pacientes con isquemia crónica debido a la FR. El único estudio que evaluó la anticoagulación en el contexto de la FR fue un pequeño estudio controlado con placebo en el que la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se asoció con una reducción en la gravedad de los ataques de RP después de 4 y 20 semanas. Sin embargo, este estudio solo incluyó a 30 pacientes y nunca se ha repetido.

Cuidado local de los dedos isquémicos:  puede ser necesario el desbridamiento quirúrgico de las áreas de necrosis y, en ocasiones, la amputación en caso de isquemia irreversible. Las úlceras digitales ocurren en hasta la mitad de los pacientes con SSc. Entre 1459 pacientes con SSc y úlceras digitales, las úlceras fueron recurrentes en el 46,2 por ciento y crónicas en el 11,2 por ciento. La amputación se produjo en el 7,6 y el 15,9 por ciento de estos pacientes, respectivamente. La mayoría de las amputaciones son menores y afectan al dedo distal. Cuando se brinda el cuidado adecuado a las úlceras digitales, la curación generalmente ocurre dentro de las 6 a 12 semanas. El tratamiento de la ulceración o gangrena digital se revisa por separado.

MEDICAMENTOS ADICIONALES PARA LAS ÚLCERAS RECURRENTES EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA

El manejo del fenómeno de Raynaud (FR) severo en pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) es generalmente el mismo que para aquellos con FR secundaria debido a otras causas. Sin embargo, algunos medicamentos pueden conferir beneficios adicionales específicamente para pacientes con SSc que tienen úlceras digitales recurrentes.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5:  en pacientes con SSc y úlceras recalcitrantes o recurrentes, sugerimos agregar inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5 en lugar de bloqueadores de los canales de calcio (CCB) solos. Hay datos limitados que sugieren que los inhibidores de la PDE tipo 5 reducen el número de formaciones de úlceras en pacientes con SSc. En un ensayo que incluyó a 41 pacientes con FR secundaria a SSc, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 100 mg/día de sildenafilo oral (21 pacientes, edad media 47,2 años) o placebo (20 pacientes, edad media 41,6 años). Después de 8 semanas de tratamiento, el sildenafil mejoró el flujo sanguíneo digital y los síntomas de FR. Un metanálisis encontró que los inhibidores de la PDE tipo 5 fueron beneficiosos en la cicatrización de úlceras en comparación con el placebo en la ES (riesgo relativo 3,28 [IC del 95 %: 1,32-8,13]).

Bosentán:  para los pacientes con úlceras digitales recurrentes asociadas con SSc a pesar del uso de otras terapias, incluidos los BCC más los inhibidores de la PDE, sugerimos el uso de bosentán , un inhibidor del vasoconstrictor endotelina-1 administrado por vía oral, como una alternativa a las terapias intravenosas (IV) repetidas. prostaciclina. Esto se basa en ensayos aleatorizados en los que participaron pacientes con SSc que demostraron una frecuencia reducida de nuevas úlceras digitales en dichos pacientes. No se ha demostrado que bosentan aumente la tasa de curación de las úlceras o reduzca la intensidad de la FR, por lo que generalmente limitamos su uso a pacientes seleccionados con SSc con úlceras recurrentes. Bosentan se ha utilizado principalmente para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. 

Se inicia tratamiento con bosentán a una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas. La dosis debe aumentarse a 125 mg dos veces al día en pacientes que no se benefician de la dosis inicial. Las pruebas de función hepática deben obtenerse mensualmente en pacientes que reciben el medicamento para controlar la toxicidad hepática. Los efectos secundarios comúnmente informados son dolor de cabeza, sofocos, edema (18 por ciento), hipotensión, elevación de las enzimas hepáticas (12 por ciento) y fatiga. Las reacciones menos comunes pero más graves incluyen insuficiencia hepática, supresión de la médula ósea y angioedema. En los ensayos clínicos, aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes interrumpieron la terapia debido a los efectos secundarios.

Los datos de los ensayos clínicos sugieren que el bosentán puede ayudar a reducir la cantidad de nuevas úlceras digitales en pacientes con SSc, pero no se ha demostrado que mejore la cicatrización de las úlceras existentes. Un ensayo aleatorizado de 122 pacientes con SSc informó una reducción del 50 por ciento en nuevas úlceras entre aquellos que tenían ulceración al inicio del estudio; sin embargo, no hubo reducción en la frecuencia o intensidad de los ataques de FR ni mejoría en la cicatrización de úlceras en pacientes con úlceras digitales al inicio del estudio. Un ensayo posterior en 188 pacientes con SSc con úlceras digitales al ingresar al ensayo encontró una reducción estadísticamente significativa del 30 % en las nuevas úlceras digitales en comparación con el placebo (1,9 frente a 2,7), pero tampoco observó diferencias en la tasa de curación de la úlcera cardinal. El edema periférico y las aminotransferasas elevadas se asociaron con el uso de bosentan.

Puede haber un beneficio adicional de la terapia de combinación de iloprost IV con bosentan para la prevención de úlceras digitales recurrentes en pacientes con SSc. En un estudio observacional prospectivo con 30 pacientes con SSc que recibieron iloprost IV para la FR secundaria grave, la mitad de los pacientes también recibieron bosentan después del desarrollo de úlceras digitales o hipertensión arterial pulmonar. Después de cuatro años de seguimiento, el grupo de iloprost más bosentán mostró una mejora significativa en la estructura y función de la microvasculatura digital según el número absoluto de capilares en el pliegue ungueal y la perfusión sanguínea en la yema del dedo, respectivamente, lo que también se correspondió con una reducción significativa en la incidencia de nuevas úlceras digitales. Este estudio limitado necesita confirmación, pero sugiere que la terapia combinada puede ser útil en pacientes con SSc compleja con úlceras digitales recurrentes. En general, el tratamiento con bosentán puede influir indirectamente en la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes con SSc al reducir la carga de FR y los síntomas relacionados con la úlcera digital.

En contraste con bosentan , otro antagonista no selectivo de la endotelina-1, macitentan , que también se usa para tratar la hipertensión pulmonar, no logró reducir la frecuencia de nuevas úlceras digitales isquémicas durante 16 semanas, en comparación con placebo, en dos ensayos aleatorios con un total de 554 pacientes con SSc y úlceras digitales activas al inicio. Los antagonistas selectivos de la endotelina-1 que son menos tóxicos para el hígado pueden tener el potencial de ser útiles, pero no hay evidencia disponible sobre su uso en esta población.

Estatinas:  para los pacientes con SSc con úlceras digitales recurrentes, es razonable una prueba de terapia con estatinas, además de las terapias descritas anteriormente. Un ensayo pequeño que incluyó a 84 pacientes con SSc encontró que los pacientes del grupo de estatinas desarrollaron menos úlceras por paciente en comparación con los pacientes del grupo de placebo (media de 1,6 frente a 2,6 úlceras, respectivamente). También hubo mejoras en otros resultados informados por los pacientes, incluidos el dolor y la gravedad del ataque de Raynaud. Otro pequeño ensayo abierto también informó efectos favorables a largo plazo. La justificación del uso de estos agentes incluye sus efectos pleiotrópicos, que pueden ayudar a proteger la vasculatura o prevenir eventos vasculares.

MONITOREO DE LA RESPUESTA A LA TERAPIA

Seguimiento de rutina:  los pacientes deben ser evaluados periódicamente para determinar la necesidad de una intervención en particular, idealmente cada tres meses si el paciente está inestable o hasta seis meses si el escenario es menos complejo. Es importante tener en cuenta el riesgo de la intervención, la evidencia clínica de su eficacia y la necesidad de continuar la terapia en el momento de la evaluación. Además, la evaluación cuidadosa de la enfermedad subyacente que causa vasoespasmo o fenómeno de Raynaud (FR) es importante para definir cualquier proceso de enfermedad reversible.

Duración de la terapia:  no existen ensayos clínicos para definir claramente los resultados a largo plazo de las prostaglandinas (PG) intravenosas (IV) o las terapias de inyección. La mayoría de los ensayos clínicos informados son a corto plazo y la mayoría de los estudios informan datos basados ​​en tres meses de seguimiento. Sin embargo, existe evidencia en pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) de que la terapia crónica es bien tolerada y reduce el riesgo de úlceras digitales. Por lo tanto, como se mencionó anteriormente, cada paciente debe ser evaluado periódicamente para determinar la necesidad de continuar la terapia, equilibrando los riesgos de la terapia y el nivel de gravedad de la FR.

Los estudios cuidadosos a largo plazo del resultado después de la intervención quirúrgica o la terapia de inyección no son adecuados para brindar orientación. Nuestra experiencia es que el RP reaparece después de la simpatectomía digital quirúrgica, pero por lo general no es tan grave como antes de la cirugía.

FUENTE UPTODATE 2022