Un hombre de 33 años de edad fue evaluado en la clínica de gastroenterología de este hospital debido a una diarrea crónica recurrente y un diagnóstico de enteropatía autoinmune.
La diarrea se había desarrollado inicialmente en el paciente durante la infancia. Cuando el paciente tenía 2 meses de edad, tenía un crecimiento deficiente y deposiciones frecuentes con heces blandas. Cuando comenzó a comer alimentos sólidos, la diarrea continuó y se inició una dieta de proteínas hidrolizadas. Sus padres recibieron instrucciones de eliminar los lácteos, la soya y el gluten de su dieta, pero la diarrea no disminuyó. Las pruebas cutáneas de alergia con antígenos de leche de vaca y soja fueron negativas.
Cuando el paciente tenía 10 meses de edad, persistía el retraso del crecimiento y la diarrea, y se desarrolló edema generalizado y síndrome nefrótico. Se realizó una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y, según los informes, el examen histopatológico de una muestra de biopsia del intestino delgado reveló atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas e inflamación difusa. Según los informes, la microscopía electrónica de transmisión mostró cambios degenerativos leves del epitelio superficial y atrofia microvellosa focal leve; no había depósitos inmunes y la membrana basal era normal.
También se realizó una biopsia renal y el examen histopatológico de una muestra de biopsia renal reveló glomérulos con engrosamiento difuso de la membrana basal; no hubo proliferación de células o matriz mesangial. La microscopía electrónica de transmisión mostró borramiento total de los procesos de los pies de las células epiteliales y una membrana basal glomerular irregularmente engrosada con numerosos depósitos subepiteliales e intramembranosos densos en electrones. El paciente recibió diagnóstico de síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranosa y se inició tratamiento con prednisona.
La diarrea disminuyó, la proteinuria y el edema generalizado se resolvieron y se reanudó el crecimiento. Sin embargo, durante los siguientes 2 años, se produjeron recaídas intermitentes de diarrea y síndrome nefrótico cuando se disminuyó la dosis de prednisona. Cuando el paciente tenía 3 años de edad, se inició tratamiento con clorambucilo por glomerulonefritis membranosa recurrente, y no hubo recaídas durante 1 año.
Cuando el paciente tenía 4 años de edad, presentó recurrencia de diarrea asociada con fiebre y anemia hemolítica. El cultivo de heces, la prueba de heces para la toxina de Clostridioides difficile y el examen de las heces para huevos y parásitos fueron negativos. Se realizó EGD y, según los informes, el examen histopatológico de una muestra de biopsia de intestino delgado reveló atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y enteritis activa. El nivel de IgE en sangre fue de 501 UI por mililitro (rango de referencia, 0 a 100). El nivel en sangre de anticuerpos contra el endomisio no se elevó, pero se detectaron anticuerpos anticélulas epiteliales. El paciente recibió el diagnóstico de enteropatía autoinmune y se inició tratamiento con glucocorticoides intravenosos y ciclosporina.
Después de varios meses, se suspendió el tratamiento con glucocorticoides y ciclosporina y se inició tacrolimus. El tacrolimus se suspendió después de varios años, cuando los síntomas del paciente se resolvieron. De los 5 a los 13 años no presentó enteropatía, anemia ni nefropatía.
A partir de los 13 años de edad, el paciente fue hospitalizado por recurrencias de diarrea y nefropatía cada 2 a 4 años durante los 20 años anteriores a esta evaluación. Seis años antes de esta evaluación, se realizó EGD y colonoscopia, y la mucosa duodenal y colónica aparecía difusamente edematosa. Se obtuvieron muestras de biopsia.
El examen de una muestra de biopsia duodenal ( Figura 1 ) reveló un marcado embotamiento de las vellosidades, un aumento de células inflamatorias linfoplasmocíticas en la lámina propia (conocida como expansión linfoplasmocítica de la lámina propia) y un aumento irregular de linfocitos intraepiteliales. El examen de una muestra de biopsia colónica reveló una colitis activa focal leve que no afectaba al recto.
Figura 1. Muestras de biopsia de intestino delgado.
En la tinción con hematoxilina y eosina, una muestra de mucosa duodenal obtenida 6 años antes de esta presentación (Panel A) muestra un marcado embotamiento de las vellosidades (flechas) y expansión linfoplasmocítica de la lámina propia. Una muestra de la mucosa duodenal obtenida en la presentación (Paneles B y C) muestra un marcado embotamiento de las vellosidades (Panel B, flechas), expansión linfoplasmocítica de la lámina propia y un aumento de linfocitos intraepiteliales (Paneles B y C, asteriscos). Una muestra de mucosa ileal obtenida en la presentación (Panel D) muestra hallazgos similares a los observados en el duodeno, con embotamiento de las vellosidades leves (flechas), expansión linfoplasmocítica de la lámina propia y un aumento de linfocitos intraepiteliales (asteriscos)
Se inició tratamiento con metilprednisolona intravenosa y disminuyó la diarrea. Durante los siguientes 2 años, las recaídas de diarrea y síndrome nefrótico se trataron con metilprednisolona intravenosa o prednisona oral en combinación con ciclosporina, tacrolimus y micofenolato mofetilo.
Cuatro años antes de esta evaluación, no se detectaron anticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A 2 de tipo M. Se realizó una biopsia renal y el examen histopatológico de una muestra de biopsia renal nuevamente reveló evidencia de glomerulonefritis membranosa. Se cambió el tratamiento a prednisona, budesonida y abatacept, y los síntomas remitieron. Después de 2 años, el paciente dejó de tomar abatacept. Después de otros 2 años, la diarrea volvió a aparecer y el paciente fue derivado a la clínica de gastroenterología de este hospital.
En la consulta de gastroenterología se obtuvo la anamnesis adicional. Había antecedentes de hipertensión, cálculos biliares y rosácea. El eczema se había desarrollado cuando el paciente tenía 10 meses de edad y había ocurrido de forma intermitente hasta la edad adulta; había disminuido con la administración de agentes inmunosupresores. Un episodio de shock anafiláctico había ocurrido cuando el paciente tenía 2 años de edad después de haber estado expuesto a huevo crudo. En ese momento, se realizaron pruebas de alergia y se indicó a los padres del paciente que eliminaran los huevos, los frutos secos, los cacahuetes, el pescado y los mariscos de su dieta, además de eliminar los lácteos, la soja y el gluten.
Los medicamentos actuales incluían prednisona, budesonida y losartán. No se conocían alergias a medicamentos. El paciente vivía en un estado del Atlántico Medio y trabajaba como vendedor. No fumaba tabaco y rara vez bebía cerveza. Su historial familiar incluía cáncer de ovario en su madre y cáncer de piel en su padre; su hermano estaba sano.
En el examen, la temperatura era de 37,0°C, la presión arterial de 131/94 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 106 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 24,1. El paciente presentaba baja estatura y eritema difuso en cara y cuello. Había sensibilidad leve en la parte inferior izquierda del abdomen. Los resultados de una prueba de aliento con lactulosa fueron normales, al igual que el nivel de calprotectina fecal. La prueba de anticuerpos contra la transglutaminasa tisular fue negativa. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Se realizó EGD y colonoscopia, y los hallazgos fueron compatibles con duodenitis, gastritis y atrofia de colon. Se obtuvieron muestras de biopsia.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
El examen histopatológico de la biopsia ileal y duodenal ( Figura 1 ) reveló embotamiento de las vellosidades, expansión linfoplasmocitaria de la lámina propia y linfocitosis intraepitelial.
Se realizó una prueba de diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 33 años tenía un diagnóstico de larga data de enteropatía autoinmune, que se había complicado con anemia hemolítica, nefropatía membranosa con proteinuria y eczema. Los síntomas se controlaron intermitentemente con la administración de glucocorticoides y otros agentes inmunosupresores, pero nunca se logró una remisión completa y duradera. ¿La presentación actual del paciente con diarrea recurrente podría deberse a la persistencia o exacerbación de su afección primaria, la enteropatía autoinmune? ¿O podría ser causado por otra condición que adquirió debido a la inmunosupresión crónica? Alternativamente, ¿podría su diagnóstico de enteropatía autoinmune, que había llevado durante la mayor parte de su vida, ser incorrecto? El primer paso en el cuidado de este paciente es reconsiderar el diagnóstico diferencial de diarrea crónica y malabsorción que pueden ocurrir en asociación con atrofia de las vellosidades y enteropatía.
ENTEROPATÍA AUTOINMUNE
La enteropatía autoinmune es una condición rara que es más común entre bebés y niños que entre adultos. Puede ocurrir como un proceso primario o deberse a otro proceso inmunomediado. Los síntomas incluyen diarrea crónica, malabsorción y pérdida de peso. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir anemia hemolítica, nefritis y dermatitis, todas las cuales habían ocurrido en este paciente. También se han informado tiroiditis y hepatitis como manifestaciones extraintestinales de enteropatía autoinmune.
Los criterios diagnósticos propuestos para la enteropatía autoinmune incluyen la detección de atrofia de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado, junto con una disminución de las células caliciformes en el tejido; la presencia de anticuerpos antienterocitos; y diarrea crónica con malabsorción. 1 En este paciente se detectaron anticuerpos anticélulas epiteliales cuando tenía 4 años. En ese momento, la prueba de anticuerpos antienterocitos aún no estaba disponible y el paciente cumplía con los criterios para el diagnóstico de enteropatía autoinmune. Cuando evaluamos inicialmente a este paciente, la prueba sérica de anticuerpos antienterocitos fue positiva con un título de 1:10. Sin embargo, se consideraron posibles causas distintas a la enteropatía autoinmune, dada la naturaleza refractaria de la diarrea y los otros síntomas clínicos sustanciales.
ENFERMEDAD CELÍACA
Los pacientes con enfermedad celíaca también tienen diarrea, malabsorción y pérdida de peso. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir nefropatía por IgA y dermatitis herpetiforme, ninguna de las cuales ocurrió en este paciente. Además, la enfermedad celíaca no suele asociarse con anemia hemolítica, 2 que había sido una característica destacada del curso de la enfermedad de este paciente.
En pacientes con enfermedad celíaca, la evaluación serológica confirma la presencia de transglutaminasa tisular IgA; si el paciente tiene una deficiencia selectiva de IgA, se puede medir la transglutaminasa tisular IgG. En este paciente, las pruebas serológicas para transglutaminasa tisular IgA fueron negativas en ausencia de deficiencia de IgA. Además, la enfermedad celíaca se trata con la eliminación del gluten de la dieta y los síntomas de este paciente no disminuyeron con la eliminación del gluten en la dieta. El esprúe colágeno es un subtipo raro de enfermedad celíaca que a menudo es refractario al tratamiento convencional, pero se caracteriza por la presencia de una banda subepitelial de colágeno en el examen histopatológico de una muestra de biopsia del intestino delgado, hallazgo que no se observó en este paciente. .
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
La enfermedad inflamatoria intestinal puede causar diarrea y malabsorción, pero rara vez se desarrolla en la infancia. Sin embargo, se ha reportado una entidad descrita como enfermedad inflamatoria intestinal de inicio muy temprano; se ha asociado con ciertas variantes genéticas. 3 Aunque la enfermedad inflamatoria intestinal no suele asociarse con manifestaciones renales, se han informado casos de nefritis intersticial granulomatosa y nefropatía IgA en algunos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. 4,5 Este paciente no tenía evidencia de enfermedad inflamatoria intestinal en la endoscopia y su nivel de calprotectina fecal era normal.
CRECIMIENTO EXCESIVO DE BACTERIAS EN EL INTESTINO DELGADO
El crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado es una afección caracterizada por distensión abdominal, diarrea y calambres. Es causada por una colonización excesiva del intestino delgado con microbios colónicos y se trata con agentes antibióticos orales. Este paciente no tenía condiciones subyacentes confirmadas que se sabe que confieren una predisposición al crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, como enfermedad inflamatoria intestinal, divertículos en el intestino delgado, resecciones intestinales, trastornos de la motilidad, diabetes, esclerodermia o deficiencia de IgA. Además, sus manifestaciones extraintestinales no se explicarían por un sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Una prueba de aliento con lactulosa fue negativa, lo que argumenta en contra de este diagnóstico, pero debido a que las pruebas de aliento con carbohidratos tienen una sensibilidad y especificidad variables, este hallazgo no descarta el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
INTOLERANCIA A LA LECHE DE VACA
La intolerancia a la leche de vaca es común entre los bebés y los niños pequeños. Provoca diarrea y puede asociarse con eccema. La intolerancia a la leche de vaca generalmente se resuelve con la edad, mientras que los síntomas de este paciente persistieron hasta la edad adulta. Además, la prueba de punción cutánea con antígeno de leche de vaca fue negativa y los síntomas persistieron a pesar de la eliminación de la leche de vaca de la dieta.
GASTROENTERITIS EOSINOFÍLICA
La gastroenteritis eosinofílica es más frecuente entre los niños menores de 5 años y a menudo se asocia con una afección atópica coexistente. Debido a que suele haber un componente alérgico subyacente, puede haber eosinofilia y un nivel elevado de IgE en sangre. El nivel de IgE en sangre a veces estaba elevado en este paciente, y la ausencia de eosinofilia podría explicarse por el tratamiento en curso con glucocorticoides. Sin embargo, no hubo evidencia de compromiso tisular con infiltración eosinofílica en la mucosa o capas musculares en múltiples biopsias del intestino delgado.
ENTEROPATÍA ASOCIADA CON BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
Se ha notificado enteropatía tipo sprue en pacientes que toman el bloqueador del receptor de la angiotensión II olmesartán. Ha habido muy pocos informes de casos de esta afección con el uso de losartán, 6 que era el bloqueador de los receptores de angiotensión II que estaba tomando este paciente. Los síntomas de este paciente eran anteriores a su uso de losartán, por lo que es poco probable que este medicamento sea la causa de sus síntomas; sin embargo, sería apropiado un ensayo breve que implique la interrupción de este medicamento.
ERRORES INNATOS DE LA INMUNIDAD
Los errores congénitos de la inmunidad, también conocidos como inmunodeficiencias primarias, son trastornos que se derivan de defectos en la tolerancia o la regulación inmunitaria y pueden simular una enfermedad inflamatoria intestinal. Muchas de estas condiciones pueden ser fatales en los primeros años de vida. La inmunodeficiencia primaria más común, la inmunodeficiencia común variable, se puede descartar en este paciente, dada la ausencia de deficiencias de inmunoglobulinas. Dos inmunodeficiencias primarias adicionales merecen consideración en este paciente: poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED) y desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX).
APECED
APECED, también conocido como síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1), resulta de un defecto en el gen regulador autoinmune ( AIRE ) que conduce a una pérdida de la tolerancia inmunitaria central. 7 Los pacientes con APECED presentan candidiasis mucocutánea, distrofia ectodérmica y múltiples enfermedades endocrinas. El hipoparatiroidismo y la insuficiencia suprarrenal son las enfermedades endocrinas más comunes; también puede ocurrir diabetes mellitus o hipotiroidismo (o ambos). APECED a menudo se asocia con enteropatía autoinmune subyacente y las manifestaciones gastrointestinales pueden variar ampliamente. Sin embargo, este paciente no tenía ninguna de las enfermedades endocrinas típicas asociadas con APECED ni candidiasis mucocutánea.
Síndrome IPEX
El síndrome IPEX es un trastorno de desregulación inmunitaria que normalmente se desarrolla en la infancia. Se debe a un defecto en el gen que codifica la proteína de caja de cabeza de horquilla 3 ( FOXP3 ) que conduce a células T reguladoras disfuncionales. 8 Los pacientes con síndrome IPEX presentan una tríada clásica de manifestaciones: endocrinopatías autoinmunes (típicamente diabetes mellitus tipo 1 neonatal y tiroiditis), enteropatía autoinmune (asociada con retraso del crecimiento y diarrea crónica grave) y dermatitis eccematosa.La anemia hemolítica y la nefritis, que se observaron en este paciente, se han descrito en pacientes con síndrome IPEX. La biopsia intestinal típicamente revela características compatibles con enteropatía autoinmune: atrofia de las vellosidades, linfocitos intraepiteliales y células plasmáticas. La terapia inmunosupresora es el pilar del tratamiento. Sin embargo, la inmunosupresión generalmente controla los síntomas solo de manera transitoria, sin remisión a largo plazo, lo cual es consistente con el curso de la enfermedad de este paciente.
Dada la historia de este paciente, la presentación clínica y la constelación de síntomas, sospeché que el síndrome IPEX era el diagnóstico más probable. Para establecer este diagnóstico, remití al paciente a la unidad de alergia e inmunología clínica para una evaluación adicional y consideración para pruebas genéticas.
Impresión Clínica
Cuando se evaluó a la paciente en la unidad de alergia e inmunología clínica, se obtuvieron más antecedentes. Además de la historia de enteropatía autoinmune refractaria, había una historia de infección, que se destacó por neumonía y otras infecciones sinopulmonares. Estas características, en combinación con los antecedentes de dermatitis eccematosa, alergia alimentaria, anemia hemolítica y proteinuria, sugerían un síndrome sistémico de desregulación inmunitaria.
Se realizaron pruebas adicionales. Un hemograma completo con recuento diferencial obtenido después de la interrupción de la prednisona oral mostró eosinofilia. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas y los niveles séricos de cadenas ligeras libres fueron normales. Los niveles de IgG e IgM eran normales; Los niveles de IgE e IgA estaban elevados. En las pruebas de anticuerpos funcionales, hubo niveles protectores de tétanos IgG, Streptococcus pneumoniae IgG y Haemophilus influenzaeIgG tipo b. La citometría de flujo mostró recuentos de células T CD3+, CD4+ y CD8+ absolutos normales, junto con un recuento de células B CD19+ ligeramente bajo. El compartimiento de células T CD4+ estaba sesgado hacia un fenotipo de memoria, y el compartimiento de CD8+ tenía una mayor expresión de antígenos HLA de clase II que era consistente con un fenotipo activado. La prueba de anticuerpos antienterocitos realizada en un laboratorio de referencia fue positiva, con tinción lineal de IgG e IgA de las membranas apicales de los enterocitos. Se sospechó un error innato de la inmunidad y se realizaron pruebas genéticas.
DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO
ERROR CONGÉNITO DE LA INMUNIDAD, MUY PROBABLEMENTE DESREGULACIÓN INMUNE, POLIENDOCRINOPATÍA, ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO AL CROMOSOMA X (IPEX).
Pruebas e Interpretación Genética
VARIANTE Y CLASIFICACIÓN
El paciente se sometió a pruebas genéticas basadas en paneles, que incluyeron secuenciación y análisis de deleción y duplicación de 207 genes asociados con inmunodeficiencias primarias y enfermedad inflamatoria intestinal monogénica. Esta prueba reveló tres variantes raras en tres genes diferentes: una variante sin sentido hemicigótica en FOXP3 , una variante promotora heterocigótica en el gen que codifica el componente de ARN de la endoribonucleasa procesadora de ARN mitocondrial ( RMRP ) y una variante donante de empalme heterocigótica en el gen que codifica Proteína 2 de unión al dominio SH3 ( SH3BP2 ) ( Tabla 2 ). El RMRP y SH3BP2No se pensó que las variantes fueran relevantes debido a la falta de coincidencia entre el fenotipo clínico del paciente y las asociaciones de enfermedades informadas y los patrones de herencia de los genes. Sin embargo, FOXP3 está asociado con el síndrome IPEX de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, por lo que la variante FOXP3 encontrada en este paciente justificaba una investigación adicional.
Tabla 2. Resultados de los test genéticos.
La variante FOXP3 fue clasificada por el laboratorio de diagnóstico como una variante de significado incierto. Todas las variantes detectadas mediante pruebas genéticas de diagnóstico clínico se clasifican de acuerdo con las pautas publicadas por el Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular. 9Sobre la base de un marco basado en la evidencia, a cada variante se le asigna una de cinco clasificaciones: patógena, probablemente patógena, de significado incierto, probablemente benigna o benigna, para ayudar a determinar la probabilidad de que la variante cause la enfermedad. Las variantes de significado incierto son hallazgos comunes en las pruebas genéticas que pueden ser difíciles de interpretar. No pueden usarse solos para establecer un diagnóstico clínico o para dirigir el manejo clínico. Los estudios de segregación familiar y los estudios funcionales del producto génico pueden ayudar a determinar la relevancia clínica de una variante de significado incierto.
Se realizaron estudios de segregación familiar para la variante FOXP3 y mostraron que la variante se heredó de la madre del paciente, que era portadora heterocigota. La variante estaba ausente en su padre y hermano no afectado. Estos hallazgos son consistentes con el patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X del síndrome IPEX.
MANIFESTACIONES DEL SÍNDROME IPEX Y EFECTOS SOBRE LAS CÉLULAS T REGULADORAS
El síndrome IPEX es causado por variantes de pérdida de función en FOXP3 , 10-12 , que es un regulador transcripcional maestro que es fundamental para la función de las células T reguladoras CD4+ CD25+. 13 Las células T reguladoras suprimen la activación y las funciones efectoras de los linfocitos autorreactivos y potencialmente patógenos. 14 Las variantes de pérdida de función en FOXP3 causan deficiencias cuantitativas o funcionales en las células T reguladoras, lo que conduce a una desregulación inmunitaria. Esta desregulación puede manifestarse como enfermedad autoinmune e inflamación alérgica. 10,12,15,16
Además de la tríada clásica de manifestaciones asociadas con el síndrome IPEX (endocrinopatías autoinmunes, enteropatía autoinmune y dermatitis eczematosa), se han descrito muchas otras manifestaciones, que incluyen anomalías neurológicas, trastornos hematológicos (p. ej., citopenias inmunomediadas), enfermedad pulmonar, hepatitis , enfermedad renal e infecciones ( Figura 2 ). 17-20 La inflamación alérgica puede incluir eccema, alergias alimentarias, eosinofilia y un nivel elevado de IgE total. 20
Figura 2. Manifestaciones Clínicas del Síndrome IPEX.
La tríada clásica de manifestaciones asociadas con la desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al X (IPEX)
comprende endocrinopatías autoinmunes, enteropatía autoinmune y dermatitis eccematosa. Otras manifestaciones incluyen anomalías neurológicas, trastornos hematológicos y enfermedades pulmonares, gastrointestinales, renales e infecciosas. El sombreado rojo indica manifestaciones que ocurrieron en este paciente.
Se han descrito variantes causantes de enfermedades en las regiones codificantes y en las regiones no codificantes de FOXP3 ; no se han identificado correlaciones claras de genotipo-fenotipo. 16,19-22 Cabe destacar que las variantes de FOXP3 tienen una penetrancia variable, y la misma variante causa diferentes presentaciones clínicas entre los portadores, incluidos los miembros de la familia. 20
La presentación clínica de este paciente fue consistente con el síndrome IPEX, y las pruebas genéticas mostraron una variante de significado incierto en FOXP3 : FOXP3, exón 8, c.754A→G (p.Lys252Glu). Este cambio de secuencia reemplazó la lisina con ácido glutámico en el codón 252 de la proteína FOXP3. El residuo de lisina está moderadamente conservado y existe una pequeña diferencia fisicoquímica entre la lisina y el ácido glutámico. Esta mutación está en el dominio cremallera de leucina ( Figura 3 ), que media la homodimerización y la heterodimerización. 24 Esta variante no está presente en las bases de datos de población (sin frecuencia en la base de datos de agregación del genoma [gnomAD]). La predicción de clasificación de intolerantes de tolerantes (SIFT) 25porque esta variante era "perjudicial", y la predicción 26 de Polymorphism Phenotyping v2 (PolyPhen-2) era "probablemente dañina".
Figura 3. Dominios funcionales de FOXP3 y variante en este paciente.
El síndrome IPEX es causado por variantes de pérdida de función en el gen que codifica la proteína 3 de la caja de la cabeza de horquilla (FOXP3). Estas variantes causan deficiencias cuantitativas o funcionales en las células T reguladoras, lo que conduce a una desregulación inmunitaria. Este la desregulación puede manifestarse como enfermedad autoinmune e inflamación alérgica. Hay varios dominios funcionales del producto génico. El dominio rico en prolina N-terminal regula la transcripción. El dominio de dedo de zinc (ZF) está involucrado en las interacciones proteína-ADN. El dominio cremallera de leucina (LZ) media la homodimerización y la heterodimerización con FOXP3 y otros factores de transcripción de FOXP. El dominio de unión al ADN de cabeza de horquilla (FKH) interactúa con el promotor de interleucina-2 y otros genes diana. Este paciente tenía una variante en el dominio LZ: c.754A→G (p.Lys252Glu). Esta variante no está presente en las bases de datos de población (sin frecuencia en la base de datos de agregación del genoma [gnomAD]). La predicción de clasificación de intolerantes de tolerantes (SIFT) para esta variante fue "perjudicial" y el polimorfismo. La predicción de Phenotyping v2 (PolyPhen-2) fue "probablemente dañina". Secuencias potenciadoras no codificantes conservadas (SNC) son sitios diana de modificaciones epigenéticas.23 E1 a E11 son los exones del transcrito canónico FOXP3 (ID del transcrito Ensembl, ENST00000376207.4).
El siguiente paso fue realizar estudios funcionales sobre las células T reguladoras del paciente. Los resultados del fenotipado de las células T reguladoras, realizado en el Medical College of Wisconsin mediante análisis de citometría de flujo con marcadores de superficie, fueron anormales. Había un porcentaje total elevado de células T FOXP3+ CD4+ en circulación, y estas células tenían una expresión atípica de CD25 y CTLA4. En personas sanas, las células T reguladoras expresan constitutivamente altos niveles de CD25 y CTLA4, porque FOXP3 impulsa su expresión. En este paciente, muchas células T reguladoras FOXP3+ tenían expresión reducida de CTLA4 y CD25. Dentro del espectro clínico del síndrome IPEX, se observa una disminución de las células T reguladoras FOXP3+ circulantes en personas con variantes de FOXP3 que resultan en la pérdida de la expresión de proteínas. 17Por el contrario, las personas con mutaciones sin sentido de FOXP3 pueden tener células T reguladoras en las que FOXP3 está presente pero funciona parcialmente o no funciona. 16,18 Este paciente tenía una variante sin sentido en la que estaba presente FOXP3, pero parece haber tenido una variante hipomórfica que afectaba la función de FOXP3. En general, los resultados de la citometría de flujo en este paciente fueron consistentes con la disfunción de las células T reguladoras y la hiperactivación de las células T, hallazgos que sugieren una variante hipomórfica de FOXP3 .
En este paciente, la historia clínica, la detección de una variante FOXP3 que también estaba presente en su madre (hallazgo compatible con herencia ligada al cromosoma X), los resultados anormales en el fenotipado de células T reguladoras mediante análisis de citometría de flujo con marcadores de superficie , y la demostración de un aumento en las células T CD4+ y CD8+ efectoras y activadas en circulación llevó al diagnóstico de síndrome IPEX.
Diagnóstico Genético
Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al X (IPEX) causado por una variante hemicigota en FOXP3 .
DISCUSIÓN DE MANEJO
Mientras estaban pendientes los resultados de más pruebas de diagnóstico, el enfoque del tratamiento se centró en el control de los síntomas. Inicialmente se continuó con prednisona y budesonida. Un ensayo que involucró la interrupción de losartán no mejoró la condición del paciente, por lo que se reinició la terapia con losartán para el tratamiento de la hipertensión. Los síntomas no remitieron y se inició tratamiento con vedolizumab intravenoso. Vedolizumab es un bloqueador de la integrina α 4 β 7 que funciona uniéndose al receptor y previniendo la interacción con la molécula de adhesión celular 1 de la dirección de la mucosa.
Después de 3 meses de tratamiento, la frecuencia de las deposiciones disminuyó a una vez cada dos días y la dosis de prednisona se redujo con éxito. Sin embargo, después de 6 meses de tratamiento, los síntomas recurrieron, con solo una mejoría transitoria después de intensificar la dosis de vedolizumab. Se inició nuevamente tratamiento con abatacept intravenoso, con mejoría inicial; posteriormente continuó la diarrea frecuente con deshidratación y empeoró la proteinuria. Se discutió con el paciente una opción alternativa para una terapia más definitiva, y optó por una remisión para ser evaluado para un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT).
El HCT se usa cada vez más para el tratamiento de enfermedades no malignas, incluidos los síndromes de insuficiencia de la médula ósea, las hemoglobinopatías, los errores innatos de la inmunidad y los trastornos metabólicos hereditarios. La justificación para el uso de HCT en el tratamiento de pacientes con síndrome IPEX es sencilla: la restauración de las células T reguladoras funcionales debería restaurar el equilibrio inmunológico normal, brindando alivio de las manifestaciones autoinmunes y obviando la necesidad de una terapia inmunosupresora continua. Múltiples informes de casos y pequeñas series han mostrado éxito con el uso de HCT en pacientes con síndrome IPEX. También se informó una gran serie internacional que involucró a 96 pacientes con síndrome IPEX que fueron tratados en 38 instituciones. 20Los pacientes tratados solo con terapia médica tenían manifestaciones de por vida y necesitaban terapia inmunosupresora continua. Entre los 58 pacientes que se sometieron a TCH, la supervivencia global fue del 73,2 % con una mediana de seguimiento de 2,7 años. La extensión y la gravedad de la afectación de órganos antes del TCH predijeron los resultados después del TCH.
Dada la ausencia de condiciones coexistentes y la enfermedad bien controlada en este paciente, se recomendó HCT. Una búsqueda exhaustiva de donantes reveló que su hermano era haploidéntico (y negativo para el FOXP3 familiar).variante) y también identificó varios donantes no emparentados totalmente compatibles. En el momento en que se estaba planificando el TCH, la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) dificultó bastante la obtención de médula ósea fresca de donantes no emparentados, por lo que se tomó la decisión de proceder con el trasplante de médula ósea haploidéntica con su hermano como donante. Seguimos nuestra plataforma estándar de HCT de intensidad reducida que usamos para enfermedades no malignas, que implica el uso de globulina anti-células T, una fuente de injerto de médula ósea y dosis altas de ciclofosfamida para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped, como así como la reducción gradual tardía de la terapia inmunosupresora. 27,28
El paciente tuvo las complicaciones tempranas esperadas asociadas con el HCT haploidéntico, pero se recuperó con un injerto enérgico derivado del donante. Dos meses después del TCH, recibió un diagnóstico de cistitis hemorrágica asociada al virus BK. Tres meses después del TCH, la diarrea reapareció y los estudios de quimerismo mostraron un rechazo secundario del injerto con recuperación hematopoyética autóloga. Se añadió prednisona para controlar la diarrea, y posteriormente se admitió al paciente para un segundo TCH alogénico, esta vez con acondicionamiento de mayor intensidad, sin el uso de globulina anti-células T y con el uso de médula ósea fresca de un paciente completamente nuevo. donante no emparentado compatible. No hubo complicaciones clínicamente significativas después del segundo HCT, y el injerto de neutrófilos del donante se estableció el día 16 después del trasplante. Ocho meses después del segundo HCT, el paciente no ha tenido enfermedad de injerto contra huésped y tiene un funcionamiento gastrointestinal normal. La dosis de inmunosupresión sistémica se está reduciendo y recientemente regresó al trabajo con un estado funcional completo.
DIAGNOSTICO FINAL
DESREGULACIÓN INMUNE, POLIENDOCRINOPATÍA, ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO AL CROMOSOMA X (IPEX).
Traducción de:
Francis P. Colizzo, M.D., Stuti G. Shroff, M.B., B.S., Ph.D., Frances A. High, M.D., Ph.D., Yi-Bin Chen, M.D., and Sara Barmettler, M.D.
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