Un paciente de 29 años se internó en julio de 2009 a la unidad de cuidados críticos debido a fiebre y fallo respiratorio.
El paciente había estado bien hasta 9 días antes, momento en que comenzó a presentar tos y mialgias en sus piernas. Una semana antes de la internación la temperatura subió a 39,9°C asociada a cefalea. Durante la semana siguiente aparecieron dolor de garganta y congestión nasal, y la tos se hizo productiva con un esputo claro, notando dolor leve debajo de las costillas coincidiendo con la inspiración. Cuatro días antes de la internación fue visto en una guardia donde se objetivó que no tenía dolor en cuello ni fotofobia. Dijo que había sido picado por una garrapata en el cuero cabelludo un mes antes. En ese momento se encontraba en regular estado general, con una temperatura de 38,2°C y la frecuencia cardíaca de 106 por minuto; el resto del examen era normal. Un test rápido de hisopado bucal fue negativo para influenza A y B, y no se vieron parásitos en un frotis de sangre periférica. El resto del laboratorio realizado por guardia se muestra en la tabla 1.
Se le administró ketorolac y ceftriaxona, y se le pasó solución salina normal. Se le prescribió además doxiciclina y se lo envió a su casa.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
El paciente regresó la tarde siguiente por seguir con fiebre, tos, mialgias, lumbalgia baja, habiéndose agregado dolor en escroto. La temperatura era de 39°C, y los otros signos vitales eran normales. Había roncus en la base del pulmón izquierdo, y el resto del examen era normal. Un test para enfermedad de Lyme enviado el día anterior fue negativo. Otros resultados se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax mostró consolidación segmentaria incompleta del segmento apical posterior del lóbulo superior derecho y prominencia hiliar, hallazgos sugestivos de neumonía y linfadenopatías respectivamente. Se prescribió levofloxacina y se lo envió a su casa nuevamente.
Durante los siguientes dos días desarrolló náuseas y vómitos con pequeñas estrias de sangre. Un día antes de su internación el paciente regresó a la guardia. La temperatura era de 38,6°C, la presión sanguínea de 135/70 mm Hg, el pulso 113 por minuto, la frecuencia respiratoria de 34 por minuto, y la saturación de oxígeno de 88% mientras respiraba 4 litros de oxígeno por cánula nasal. Una radiografía de tórax reveló progresión del proceso en el lóbulo superior derecho y parches de compromiso de la vía aérea en el lóbulo inferior derecho y en el territorio medio e inferior del pulmón izquierdo. Los tests de ácidos nucleicos para Babesia microti, y Anaplasma phagocytophilum, así como los tests de anticuerpos contra Borrelia burgdorferi enviados 3 días antes fueron negativos. Un test rápido para faringitis por estreptococos del grupo A y la revisión de un frotis de sangre para parásitos fueron negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Fue internado en el hospital y se le comenzó a administrar doxiciclina, levofloxacina, gentamicina, ibuprofeno, acetaminofeno, ondasentron, jarabe de guaifenesina-codeína y ranitidina. El distress respiratorio empeoró. Los tests de anticuerpos contra Francisella tularensis fueron negativos. Aproximadamente 14 horas después de la internación, el paciente fue trasladado en helicóptero a una unidad de cuidados críticos de otro hospital.
El paciente reportó artralgias transitorias en tobillos y rodillas que se habían resuelto solas; no tenía rash, linfadenopatías, síntomas visuales, diarrea, hematuria o púrpura. El paciente había estado en perfecto estado de salud antes de esta enfermedad. Vivía con su esposa en un área rural de Nueva Inglaterra, zona donde existe alta prevalencia de picaduras de garrapatas y enfermedades transmitidas por ellas. Dos semanas antes había estado expuesto a un niño con infección de vías respiratorias altas quien había venido de visita con sus padres proveniente del Sudeste de los Estados Unidos; no había estado expuesto a otras personas enfermas y no había realizado viajes recientemente. Trabajaba en ambientes cerrados en una oficina pero también al aire libre, y excepto por la picadura de garrapata mencionada, no tenía antecedentes recientes de picaduras de insectos o exposición a animales. Había nadado en el océano pero no en agua dulce, y había estado limpiando pescados 2 semanas antes. No tomaba alcohol, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. En el examen el paciente estaba disneico e impresionaba muy comprometido. El índice de masa corporal era de 26.6. La temperatura era de 37,3°C, la presión arterial de 119/68 mm Hg, con una presión arterial media de 93 mm Hg, un pulso de 108 por minuto, una frecuencia respiratoria de 29 por minuto y una saturación de oxígeno de 92 a 95% mientras respiraba una fracción inspirada de oxígeno de 50%. Había roncus en ambas bases pulmonares y ocasionales sibilancias; el resto del examen era normal. Los tests de aglutinación para tularemia, fiebre Manchada de las Montañas Rocosas, tifus, anticuerpos heterófilos, y anticuerpos para el virus de HIV y Borrelia burgdorferi fueron negativoa, como así también fueron negativos los tets de ácidos nucleicos para anaplasma, y ehrlichia. Múltiples tests de secreciones nasofaríngeas para virus de influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio y adenovirus, y tests para antígenos urinarios para legionella e histoplasma fueron negativos. Tests para anticuerpos contra toxoplasma eran sugestivos de infección pasada. No se vieron formas compatibles con babesias o plasmodium en frotis de sangre periférica. Los hemocultivos, urocultivo, y cultivos de esputo eran negativos. Otros resultados se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Los análisis de orina revelaron orina amarillo clara con un pH de 5,5, una densidad de 1005, cetonas 1+, sangre 2+, albúmina 1+ y 0 a 2 glóbulos rojos y 3 a 5 glóbulos blancos en el gran aumento del sedimento. Una Rx de tórax mostró bajos volúmenes, con enfermedad el espacio aéreo en lóbulos superior y medios derechos, y lóbulo inerior izquierdo con elevación de la cisura menor en el pulmón izquierdo. Todos hallazgos compatibles con neumonía multifocal. Un electrocadiograma mostró sólo taquicardia sinusal. Se comenzó a administrar levofloxacina oral; vancomicina intravenosa, gentamicina y doxiciclina; y oseltamivir 150 mg dos veces por día.
Tabla 2. Gases en sangre.
Durante las primeras 6 horas la disnea y el distress respiratorio empeoraron; la frecuencia respiratoria era de 24 a 26 por minuto con una saturación de 85 a 90% mientras respiraba 100% de oxígeno a través de una máscara facial . Nueve horas después del arribo al último hospital se realizó una TC de tórax sin administración de material de contraste que mostró extensa consolidación asimétrica bilateral que afectaba todos los lóbulos, escaso derrame pleural en el derecho, y múltiples adenomegalias mediastinales e hiliares de hasta 1,3 cm de diámetro. Dentro de las 18 horas después del arribo al hospital, la taquipnea aumentó; la presión parcial de oxígeno era de 58 mm Hg mientras respiraba oxígeno a alto flujo y la tráquea fue intubada. La presión parcial de oxígeno aumentó a 83 mm Hg mientras el paciente estaba ventilado con oxígeno al 100%. Se colocó un catéter venoso central , una sonda de alimentación y un catéter de alimentación parenteral. La temperatura máxima registrada era de 39,4°C.
En el segundo día de internación había hipoxemia (Tabla 2) y fallo renal (Tabla 1), y el gasto urinario bajó a 20 a 30 ml por hora. Una ecocardiografía transtorácica mostró una fracción de eyección del 50% y era por otro lado normal. El examen microscópico del sedimento urinario reveló cilindros celulares de glóbulos blancos y cilindros granulosos, con células tubulares y células rojas no dismórficas. Se comenzó con hemofiltración venovenosa continua que se complicó con trombosis relacionada al catéter. Se administró heparina.
El tercer día un test para anticuerpos antinucleares fue positivo a una dilución de 1:40 con un patrón moteado, y negativo a diluciones de 1:80 a 1:160 (rango de referencia negativo entre 1:40 y 1:160); un test para anticuerpos anti-DNA de doble cadena fue negativo; y los niveles de ácido láctico, complemento (C3 y C4), y metahemoglobina fueron normales. Otros datos de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. El paciente desarrolló hipotensión con una presión arterial media de entre 40 y 50 mm Hg; se administraron vasopresores y metilprednisolona, y se suspendió la heparina. En la tarde del tercer día, la pupila derecha se tornó excéntrica, irregular y se dilató a 8 mm de diámetro sin reactividad a la luz; la pupila izquierda era redonda, de 5 mm de diámetro y reactiva a la luz hasta 3 mm. No había edema de papila en el fondo de ojo. Se consideró que el paciente estaba demasiado inestable para trasladarlo y realizar una obtención de imágenes de TC o RMN de cerebro. Se administró manitol y ceftriaxona.
El sexto día de internación en el segundo hospital se recibió el resultado de un test que fue diagnóstico.
Diagnóstico diferencial.
Imágenes.
Una Rx de tórax Figura 1 A) obtenida en el primer hospital 3 días antes de la internación en el segundo hospital muestra consolidación en lóbulo superior derecho. Una Rx de tórax repetida 2 días más tarde (Figura 1B) muestra consolidación progresiva en el lóbulo superior derecho y una nueva consolidación en el lóbulo superior izquierdo y lóbulos inferiores de ambos pulmones. Una TC de tórax obtenida sin contraste el primer día de la internación en el segundo hospital (Figura 2) muestra consolidación bilateral multifocal que afecta todos los lóbulos. Hay linfadenopatías paratraqueales derechas, prevasculares, subcarinales e hiliares bilaterales. La consolidación multifocal rápidamente progresiva es más consistente con el diagnóstico de neumonía multifocal.
Figura 1. Radiografía de tórax.
La primera Rx de tórax, obtenida en el primer hospital 3 días antes de la internación en el segundo hospital (Panel A) muestra consolidación en lóbulo superior derecho. Una radiografía obtenida 2 días más tarde (Panel B) muestra progresión de la consolidación en el lóbulo superior derecho y nuevas opacidades en múltiples lóbulos
Figura 2. TC obtenida el día de internación en el Segundo hospital.
TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste que muestra consolidación bilateral multifocal (Paneles A hasta D), y linfadenopatías paratraqueales, prevasculares, hiliares y subcarinales (flechas)
Cuál es el diagnóstico?
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
Una enfermedad respiratoria aguda febril durante la mitad del verano en un paciente varón, previamente sano es el motivo del diagnóstico diferencial en este caso. El cuadro evolucionó a neumonía multifocal, distress respiratorio agudo, shock y fallo renal agudo a pesar del tratamiento antibiótico. Los antecedentes y elementos clínicos en este paciente son sugestivos de un proceso infeccioso agudo y el diagnóstico diferencial incluye una variedad de infecciones adquiridas en la comunidad que pueden progresar al fallo respiratorio agudo y al síndrome de distress respiratorio agudo.
Enfermedades por picaduras de garrapata (Tickborne Illnesses).
El hallazgo de una garrapata en el cuero cabelludo de este paciente 3 semanas antes del inicio de su enfermedad actual hace obligatorio considerar, sobre todo por provenir de una zona como Nueva Inglaterra en el Noreste de los Estados Unidos, diferentes infecciones endémicas de dicha región como enfermedad de Lyme, anaplasmosis, babesiosis, tularemia, y Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas. El paciente refirió artralgias transitorias pero no refirió el rash característico conocido como eritema migrans. Más aún, la enfermedad de Lyme no causa por lo menos típicamente una neumonía rápidamente progresiva si bien se ha reportado un caso de síndrome de distrés respiratorio agudo. (1) Los tests para enfermedad de Lyme fueron negativos, aunque en la infección muy temprana estos pueden ser negativos. Aun así, el paciente fue tratado como para una enfermedad de Lyme con doxiciclina. La anaplasmosis (causada por A. phagocytophilum), puede producir una enfermedad de la vía respiratoria baja y evolucionar a distrés respiratorio agudo. (2) Sin embargo, el período de incubación es generalmente más corto de 21 días, la enfermedad fulminante es rara que ocurra en un joven previamente sano y además debiese haber mejorado con tratamiento con doxiciclina y levofloxacina.
El antecedente de picadura por garrapata y un período de incubación de 3 semanas es compatible también con babesiosis. Aunque se han reportado complicaciones pulmonares en babesiosis (3,4), la enfermedad severa es esperable en un paciente asplénico. (5) La ausencia de anemia hemolítica, ictericia o esplenomegalia y la ausencia del hallazgo de parásitos compatibles con babesia, así como los tests para ácidos nucleicos negativos hacen que babesiosis sea un diagnóstico poco probable. Aunque la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (causada por Rickettsia rickettsii) puede causar neumonía, este paciente no tiene rash, el período de incubación fue más largo que el típico para la enfermedad y además, los tests diagnósticos fueron negativos.
F. tularensis es el patógeno transmitido por picadura de garrapata más probable en este paciente como causante de un síndrome de distrés respiratorio agudo. Aunque el momento desde el descubrimiento de la picadura hasta el inicio de la enfermedad es demasiado largo, el paciente puede haber tenido otras picaduras que no fueron detectadas. Dado que el paciente trabajaba al aire libre en un área donde F. tularensis es endémica, puede haberse expuesto a bacterias aerosolizadas; sus síntomas de progresión de la enfermedad y los hallazgos radiográficos son consistentes con neumonía por tularemia. (6,77) El tratamiento con doxiciclina y gentamicina que fue iniciado después de iniciada la infección respiratoria baja pueden no haber prevenido la progresión de la enfermedad pulmonar. Los tests negativos en suero durante la fase aguda de la enfermedad no descarta el diagnóstico de infección por F. tularensis, y es necesario para confirmar el diagnóstico serológico una muestra de suero obtenida durante la fase de convalecencia.
Infecciones zoonóticas.
La ausencia de contactos conocidos con animales en un huésped inmunocompetente parece descartar infecciones zoonóticas tales como Coxiella burnetii que puede causar una infección pulmonar severa. El paciente había nadado en el océano pero no en agua dulce que podrían haber estado contaminadas con orina de animales, y no tuvo hemorragia pulmonar, y por lo tanto la leptospirosis parece también poco probable. Sin exposición a pájaros una infección por Chlamydia psittaci parece improbable.
Neumonía adquirida en la comunidad.
Infecciones con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. pyogenes (Staphylococcus aureus), pueden causar enfermedad pulmonar severa especialmente en pacientes con antecedentes de influenza. Esos patógenos debieran haber respondido al amplio esquema antibiótico instituido; por lo tanto son improbables al menos como única causa de la enfermedad del paciente. Los patógenos atípicos tales como Legionella pneumophila pueden causar neumonía multifocal pero usualmente no causan síntomas del tracto respiratorio alto como tuvo este paciente. Los tests negativos para antígenos de legionella en orina argumenta contra este diagnóstico.
Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae no causan habitualmente enfermedad pulmonar fulminante como en este caso y además debieran haber respondido a doxiciclina y levofloxacina.
Infecciones respiratorias virales.
La ocurrencia de la enfermedad de este paciente durante la mitad del verano argumenta contra la mayoría de las infecciones respiratorias virales las cuales son más prevalentes durante el invierno y primavera. Sin embargo, la infección con adenovirus y la infección por influenza deben ser consideradas.
El adenovirus tipo 14 es la causa más probable de neumonía viral severa en un paciente adulto joven. Aunque la enfermedad severa se asocia en general a edad más avanzada y a condiciones crónicas de base, se ha reportado enfermedad severa y aún fatal en adultos jóvenes previamente sanos. (8,9,10) Los hallazgos radiológicos en esos casos pueden incluir infiltrados lobares, aunque ellos son más característicos de la neumonía bacteriana. (10) El hecho de que este paciente tuviera múltiples paneles negativos para virus respiratorios (que siempre incluyen al adenovirus), hace a este diagnóstico improbable.
La infección con virus de la influenza estacional A o B pueden causar enfermedad pulmonar severa pero esto es raro en un adulto joven previamente sano a menos que se injerte sobre ella una neumonía bacteriana invasiva secundaria. (11) La ocurrencia de enfermedad en la mitad del verano hace que la influenza estacional sea un diagnóstico improbable a menos que el paciente tenga un contacto cercano con una persona expuesta a un brote fuera de estación, a través de un viaje a áreas donde el virus de la influenza circula, incluyendo brotes a bordo de un crucero. (12) No hubo exposición conocida a cerdos por lo tanto la influenza porcina es improbable. (13) Aunque los hallazgos clínicos y de laboratorio y la reciente exposición a un niño con infección de vías respiratoria alta puede ser sugestiva de un caso esporádico raro de virus de influenza aviar A (H5N1) de limitada transmisión inter humana (14,15), la ausencia de viajes recientes a países donde el virus es endémico y la ausencia de exposición a aves enfermas o muertas es un fuerte argumento contra el virus de influenza H5N1.
Durante la primavera de 2009, un nuevo virus de influenza A (H1N1) de origen porcino emergió como causa de infecciones en humanos en México y se diseminó rápidamente a Norteamérica. (16) Se considera que el virus emergió entre humanos en México y se diseminó rápidamente inicialmente entre los viajeros hacia los Estados Unidos y Canadá y subsecuentemente al resto del mundo para causar la primera pandemia desde 1968. Este virus es antigénicamente y genéticamente distinto de las cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional circulante y de los virus de la influenza porcina circulantes entre los cerdos en Norteamérica y está siendo esporádicamente transmitido a personas con cercano contacto con cerdos. (13,17) En noviembre de 2009 más de 6770 personas murieron con influenza confirmada de influenza H1N1 en el reporte de la OMS pertenecientes a 206 países. (18) Las tasas de ataque han sido particularmente altas entre niños y adultos jóvenes. La vasta mayoría de los casos han sido autolimitados y no complicados, enfermedad febril o afebril de la vía respiratoria alta con mialgias y ocasionales manifestaciones gastrointestinales. Sin embargo, enfermedades severas y fatales han ocurrido primariamente entre mujeres embarazadas y personas con enfermedades o condiciones coexistentes pero también en niños y adultos jóvenes previamente sanos en los Estados Unidos. (16,19,20,21,22,23,24) La epidemiología del virus de H1N1 en 2009 indica un viraje a afectar gente más joven que la influenza estacional en la cual las tasas más altas de hospitalización y muerte se ven en ancianos. (25,26) El virus H1N1 2009 circuló por los Estados Unidos en primavera y verano y su actividad aumentó nuevamente en otoño.
La visita de un niño con infección de la vía aérea superior 5 días antes del inicio de la enfermedad en este paciente, representa una probable exposición a virus H1N1 2009. Todos los signos y síntomas de la enfermedad, incluyendo los vómitos, enfermedad respiratoria progresiva que evolucionó a insuficiencia respiratoria, la hipoxemia refractaria, el distrés respiratorio agudo, el shock dependiente de vasopresores, el fallo renal, la leucopenia, linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatin kinasa y aminotransferasas hepáticas son todos consistentes con infección por virus H1N1 2009. (23,27,28,29,30) Los trombos asociados al catéter son sugestivos de estado hipercoagulable los cuales se han reportado en casos de distrés respiratorio agudo por virus H1N1. (27) También una pupila dilatada asimétrica la cual desarrolló en este paciente, es sugestiva de presión intracraneal elevada lo cual puede ocurrir en encefalopatía y encefalitis asociada a influenza (31,32) y puede ser complicación de influenza H1N1 2009. Los hallazgos radiológicos no descartan infección bacteriana invasiva que ha sido reportada en algunos casos fatales de influenza H1N1 2009. (33) Muchos pacientes críticamente enfermos tienen hallazgos radiográficos de neumonitis viral, con infiltrados bilaterales intersticiales y alveolares pero las alteraciones radiológicas multifocales y en parches como se ven en este paciente también han sido reportadas en casos de infección por virus H1N1 2009. (27,29,30)
Los tests negativos para antígenos de influenza en muestras del tracto respiratorio superior no descarta infección por virus H1N1 2009 en este paciente dado que el test rápido y la inmunofluorescencia para influenza tienen baja sensibilidad y una tendencia a los resultados falsos negativos cuando se compara con los métodos moleculares. (34,35,36,37) Más aún, el test inicial fue llevado a cabo por hisopado bucal. Aunque se necesitan más datos, las muestras óptimas para ser obtenidas de la vía aérea superior son las nasofaríngeas, aunque la nasal y las orofaríngeas pueden también dar rédito en la detección del virus por investigación de ácidos nucleicos. En pacientes con fallo respiratorio en quienes el diagnóstico de infección por virus H1N1 2009 no ha sido confirmada por test de la vía aérea superior, un aspirado endotraqueal o una muestra de lavado broncoalveolar (BAL) deben ser testeados dado que la infección viral del tracto respiratorio inferior se ha podido demostrar en animales inferiores y en otros otros estudios. (38,39,40,41) Aunque la duración de la replicación viral en pacientes hospitalizados no ha sido completamente definida, el RNA puede ser detectado por períodos más prolongados por reacción en cadena de polimerasa en tiempo real (real-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction) (RT-PCR), que lo que se detecta por aislamiento viral. La confirmación definitiva de la infección por virus H1N1 2009 en este paciente requeriría RT-PCR en muestras respiratorias.
Cuando este paciente fue transferido al segundo hospital este había presentado una enfermedad respiratoria progresiva con hallazgos inusuales como son la leucopenia, la trombocitopenia, hepatitis y aumento de los niveles de creatinkinasa (CPK), y LDH. Aunque se consideró primero las causas comunes de neumonías adquiridas en la comunidad, había elementos que confundieron. Primero, la enfermedad ocurrió en la mitad del verano; segundo, había estado expuesto a un niño enfermo quien venía del Sudeste de los Estados Unidos; y tercero, él residía en una zona rural del Noreste de los Estados Unidos y tenía antecedentes de picaduras por garrapatas. Por lo tanto una preocupación inicial se relacionaba con enfermedades transmitidas por garrapatas particularmente la tularemia. Pero también se consideró la fiebre manchada de las Montañas Rocosas complicada por síndrome de distrés respiratorio agudo. Sin embargo, el contacto reciente con un niño con infección respiratoria y el conocimiento de la circulación de virus H1N1 2009 puso sobre la pista de influenza. Por eso se agregó oseltamivir mientras se esperaban los resultados de los tests de ácidos nucleicos para virus H1N1 2009.
Diagnóstico presuntivo
Infección por influenza pandémica H1N1 2009.
Discusión anatomopatológica.
Se llevó a cabo una prueba de RT-PCR de una muestra tomada por hisopado nasofaríngeo que había sido obtenido el segundo día de hospital el cual fue positivo para virus H1N1 2009 estableciéndose así el diagnóstico.
El test rápido para la detección de antígenos de influenza y los tests de anticuerpos fluorescentes para influenza A fallaron en la detección del virus. Los tests rápidos de antígenos disponibles comercialmente han mostrado sensibilidad baja a moderada para la detección del virus H1N1 2009, (35,36,44,45,46), con una performance similar a la utilizada para detectar varios subtipos de influenza A estacional.(47,48,49,50,51,52) Menos se sabe acerca de la precisión del test de anticuerpos fluorescentes directos para detección de virus H1N1 2009, que tiene una sensibilidad reportada en 47 a 93%. (36,53)
La cantidad de virus influenza encontrados en las muestras respiratorias de adultos es mayor los primeros tres días de la enfermedad, y la recolección dentro de los 3 a 5 días es considerada óptima aunque los niños y los inmunocomprometidos pueden replicar el virus en niveles detectables por períodos más prolongados. (43)
Discusión del manejo.
Además de los cuidados y soporte vital crítico en unidad de terapia intensiva, el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados en quienes se sospecha infección por virus H1N1 2009 tal como este se enfoca en comenzar la terapia con un inhibidor de neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir) lo más rápidamente posible. El tratamiento con inhibidor de neuraminidasa se asocia con la sobrevida en un estudio de pacientes críticamente enfermos. (22) El virus H1N1 2009 es resistente a la amantadina y a la rimantadina. (16,17) El tratamiento antiviral empírico temprano con un inhibidor de neuraminidasa para pacientes ambulatorios con enfermedad no complicada que están en riesgo de complicaciones por influenza (niños, embarazadas y personas con enfermedades de base) también está recomendada (54) En pacientes hospitalizados que tienen enfermedad pulmonar progresiva se debe considerar aumentar la dosis de oseltamivir y la duración del tratamiento (55), dado que tales pacientes tienen replicación viral prolongada en el tracto respiratorio inferior. (56)
Los pacientes internados con emesis intratable, diarrea y malabsorción y pacientes críticamente enfermos pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de neuraminidasa por vía intravenosa tales como peramivir (57) o zanamivir (58). Zanamivir está indicado para tratamiento de virus H1N1 resistente a oseltamivir, el cual no fue sospechado en este paciente pero que ha sido raramente reportado. (59,609 La terapia antibiótica inicial debe apuntar a los patógenos bacterianos implicados generalmente en coinfecciones invasivas con el virus H1N1 2009 incluyendo S. aureus meticilino resistente, S. aureus, neumococo y estreptococos del grupo A (33), y debe ajustarse o cambiarse de acuerdo a la clínica y a los datos bacteriológicos que se van recibiendo.
Aunque la patogénesis del fallo respiratorio en pacientes con infección por virus H1N1 2009 no está definida, podría ser similar al virus de la influenza aviar A (H5N1) en el cual la replicación viral en el tracto respiratorio inferior se considera que dispara una disregulación de citoquinas. (61) Más aún, las estrategias terapéuticas para pacientes con infección por virus H5N1 puede ser aplicable a pacientes con complicaciones severas de virus H1N1 2009 (14,62) tales como este paciente. La combinación de tratamiento antiviral con inmunomoduladores e inmunoterapia con plasma de pacientes recuperados de infecciones por virus H1N1 2009 merece investigación. El rol de las altas dosis de corticosteroides (generalmente no recomendada) (63) y el uso de membrana de oxigenación extracorpórea (64) para pacientes críticamente enfermos tales como este no está definida. Los clínicos debemos saber que la vacuna de influenza H1N1 2009 ha mostrado ser inmunogénica y segura (65,66) y la vacunación está dirigida principalmente a grupos prioritarios incluyendo al personal de salud. (67)
La evolución de este paciente desafortunadamente mostró empeoramiento de la hipotensión, hipoxemia, y acidosis. La terapia antimicrobiana se amplió con metronidazol y micafungina. La hipotensión y la acidosis persistieron a pesar de dosis máxima de vasopresores, y el paciente falleció el noveno día de internación. No se autorizó la realización de una autopsia.
Diagnóstico anatómico
Infección por virus de influenza H1N1 2009.
CONCLUSIONES DEL CASO
A pesar de la fiebre, odinofagia, tos, cefalea y mialgias lo que configura un síndrome gripal claro, no se sospechó el diagnóstico de influenza hasta después de varios días del curso de la enfermedad, durante los cuales se administraron agentes antimicrobianos pero no medicación específica antiviral. Seguramente la estación del año en que se presentó el cuadro (en medio del verano), y el no haber jerarquizado suficientemente el contacto con un niño con infección de vía aérea superior que provenía del sudeste de los Estados Unidos donde ese año circulaba H1N1, hayan contribuido al retraso del diagnóstico y tratamiento adecuados. Retrospectivamente el cuadro es el clásico de la infección severa por el virus H1N1 de la influenza A incluyendo el síndrome gripal, vómitos, disnea progresiva con hipoxemia refractaria, y distrés respiratorio agudo, afectación hemodinámica con shock que requiere de vasopresores, fallo renal, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatinkinasa y aminotransferasas hepáticas . No analizaremos aquí la infección por el virus H1N1 de influenza ya que ha sido extensamente analizado en este ejercicio. Más bien nos concentraremos someramente sobre el cuadro que presentó más probablemente este paciente, el distrés respiratorio agudo secundario a la infección por virus de la gripe A. No contar con resultados de autopsia nos impide saber qué grado de neumonitis viral existía, saber si existía neumonía bacteriana agregada, y confirmar histopatológicamente distrés respiratorio, con edema hemorrágico intersticial y alveolar sustrato anatómico más probable en este paciente.
El distrés respiratorio agudo se describió en la década de 1960 en la Guerra de Vietnam cuando los médicos recibían pacientes politraumatizados, politransfundidos con sangre de banco que sobrevivían la etapa aguda pero que comenzaban a presentar un cuadro caracterizado por disnea e hipoxemia progresivas asociado a infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía. La necropsia demostraba básicamente un edema hemorrágico difuso, intersticial y alveolar. El cuadro recibió numerosos nombres: pulmón húmedo (wet lung), pulmón de shock, pulmón postraumático, pulmón de Da-Nang, etc. A fines de la década del sesenta se hizo notar que esta condición no sólo se producía en traumatismos bélicos, sino que también en los de la vida civil y en una serie de otras condiciones, como sepsis, aspiración de contenido gástrico, neumonías, pancreatitis etc. Era en suma un síndrome clínico derivado de numerosas causas. Para designarlo primeramente se le llamó distrés respiratorio agudo del adulto por su homología en ciertos aspectos con el distrés del recién nacido prematuro y posteriormente se creó el nombre de “"acute respiratory distress syndrome"”, que se ha traducido al español como “síndrome de distrés respiratorio agudo” (SDRA) que es el término actualmente más utilizado.
El pulmón normal requiere para su función básica la hematosis, que los alvéolos estén permeables, secos, cercanos a los capilares que los perfunden, y con muy poco líquido en el intersticio que lo separe de ellos (figura 1).
Figura 1:
Fotomicrografía a gran aumento que muestra alvéolos conteniendo capilares dentro de un estrecho intersticio. Los alveolos están tapizados por células finas y elongadas, extendidas en superficie ( neumatocitos tipo I) (flecha roja), y un menor número de células cuboideas y por lo tanto un poco más altas (neumatocitos tipo II) (flecha verde).
El endotelio de los capilares pulmonares es selectivamente permeable, el líquido cruza la membrana bajo el control de fuerzas hidrostáticas y oncóticas, mientras que las proteínas no cruzan y permanecen en el espacio intravascular. Las fuerzas hidrostáticas y oncóticas entre el intersticio y el intravascular son las responsables del equilibrio y de las condiciones resultantes en una difusión normal de gases. Este equilibrio puede ser interrumpido por una injuria pulmonar, lo cual es causa de exceso de líquidos tanto en intersticio como en alvéolos y como consecuencia de ello alteración del intercambio de gases, disminución de la compliance pulmonar y aumento de presión arterial pulmonar (Figura 2 A a D).
Figura 2A. Mecanismos protectores contra el edema pulmonar.
Un gradiente osmótico favorece la reabsorción de líquidos desde el intersticio por la retención de proteínas en el espacio intravascular. La pequeña cantidad de líquido que pasa al intersticio es transportado a los linfáticos desde los que vuelve a la circulación. La estrecha unión entre las células epiteliales alveolares previene el escurrimiento de líquido al espacio alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático; los pequeños círculos marrones representan las proteínas.
Figura 2B. Desarrollo temprano de edema pulmonar intersticial.
La alteración de la barrera capilar endotelial permite la salida de proteínas al espacio intersticial alterando el gradiente osmótico que normalmente promueve la reabsorción de líquido. Las flechas representan el movimiento linfático y los pequeños círculos marrones representan las proteínas.
Figura 2C. Edema pulmonar intersticial tardío.
La cantidad masiva de líquidos saliendo de los capilares sobrepasa la capacidad del intersticio y los linfáticos y esto da como resultado el edema intersticial. Las flechas representan el movimiento linfático y los círculos marrones las proteínas.
Figura 2D. Desarrollo de edema alveolar.
La interrupción de la barrera alveolar permite el escurrimiento de líquido en el espacio alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático y los círculos marrones las proteínas.
El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es la consecuencia de una injuria alveolar difusa produciendo daño alveolar difuso (Figuras 3 y 4). La injuria causa liberación de citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, e IL-8. Estas citoquinas reclutan neutrófilos a los pulmones donde se activan y liberan mediadores tóxicos (especies reactivas del oxígeno y proteasas) que dañan el endotelio capilar y el epitelio alveolar, y que permite que las proteínas escapen desde el espacio intravascular, perdiéndose el gradiente que favorecía la reabsorción de líquidos, inundando el intersticio y sobrepasando la capacidad de reabsorción por los linfáticos y la capacidad de clearance alveolar la cual se pierde. El resultado de estos cambios es el espacio aéreo lleno de un líquido proteináceo y sanguinolento conteniendo restos celulares. Además se pierde el surfactante lo cual resulta en un colapso alveolar.
Figura 3. Daño alveolar difuso temprano.
Microfotografía que muestra daño alveolar difuso con mínimo engrosamiento septal, hiperplasia de neumatocitos y membrana hialina eosinofílica (flecha)
Figura 4. Daño alveolar difuso tardío.
Microfotografía que muestra cambios típicos de estadio proliferativo tardío del daño alveolar difuso. Aunque las membranas hialinas son identificables todavía, el cuadro histológico ahora está dominado por el engrosamiento y proliferación marcada de células mesenquimáticas con forma de huso que corresponden a fibroblastos y miopfibroblastos.
Como consecuencia de estos cambios funcionales y estructurales en el parénquima pulmonar se producen tres fenómenos: se altera el intercambio gaseoso, la compliance y la presión arterial pulmonar. La alteración del intercambio gaseoso es principalmente ocasionado por una disparidad entre ventilación/perfusion. El shunt fisiológico causa hipoxemia mientras que el aumento del espacio muerto altera la eliminación del dióxido de carbono y un alto volumen minuto es necesario para mantener una tensión normal de PaCO2, aunque la hipercapnia es rara. La disminución de la compliance pulmonar es uno de los marcadores del SDRA y es consecuencia de la rigidez de un pulmón no aereado. La hipertensión pulmonar se ve en hasta un 25% de los pacientes con SDRA que requieren ventilación mecánica. Las causas son la vasoconstricción hipóxica, la compression vascular, la destrucción parenquimatosa, el colapso de la vía aérea, la hipercarbia y los vasoconstrictores pulmonares utilizados.
Aunque se han descripto más de 60 causas de SDRA, la mayoría de las veces el síndrome es consecuencia de unas pocas causas como la sepsis, la broncoaspiración de contenido gástrico, neumonía, trauma severo, transfusiones de sangre masivas (más de 15 unidades), abuso de drogas y alcohol, algunos determinantes genéticos en relación a mutaciones en el gen de la proteína surfactante-B, pancreatitis aguda, síndrome de casi ahogamiento y otros.
Clásicamente el SDRA aparece 6 a 72 horas del evento desencadenante con disnea, cianosis, hipoxemia, y rales difusos. Suele haber seria dificultad respiratoria con taquipnea, taquicardia, diaforesis y usos de la musculatura accesoria. Puede haber tos y dolor torácico con utilización de los músculos respiratorios. Los gases en sangre muestran hipoxemia a menudo acompañada de alcalosis respiratoria y gradiente alvéolo-arterial elevado, lo que requiere alta concentración de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada. En la Rx de tórax se observan típicamente infiltrados alveolares bilaterales (Figura 5).
Figura 5. Radiografía de tórax en un síndrome de distrés respiratorio agudo.
Rx de tórax de un paciente con SDRA que muestra infiltrados alveolares difusos bilaterales.
La tomografía computada suele mostrar parches de infiltrados u opacidades del espacio aéreo confluentes más aparentes en las zonas declives de los pulmones (Figura 6).
Figura 6. TC en SDRA.
SDRA debida a sepsis después de neumonía neumocóccica.
Junto a los signos y síntomas específicos del SDRA pueden presentarse los de la enfermedad que desencadenó el cuadro. Por ejemplo, un paciente con SDRA debido a sepsis puede haber fiebre, hipotensión, leucocitosis, acidosis láctica y coagulación intravascular diseminada (CID).
La mayoría de los pacientes que sobreviven al cuadro agudo inicial empiezan a mejorar y a disminuir los requerimientos de ventilación y concentraciones de FiO2, pero algunos pacientes siguen con hipoxemia persistente y dependientes de la ventilación mecánica. Estos pacientes son los que pueden progresar a cambios proliferativos y fibrosis que progresivamente van reemplazando los hallazgos del daño alveolar difuso, y estos hallazgos pueden aparecer tan temprano como 10 días después de comenzado el cuadro de fallo respiratorio. Esta fase fibroproliferativa se caracteriza radiológicamente por progresión de la opacificación del espacio aéreo a un patron más reticular de infiltración pulmonar que a menudo se traduce en hipoxemia, baja compliance pulmonar, aumento del espacio aéreo, y a veces hipertensión pulmonar progresiva. Si el paciente sobrevive a esta fase fibroproliferativa puede entrar a una fase de resolución y reparación con lo cual la hipoxemia y los infiltrados pulmonares comienzan a mejorar en el curso de semanas a meses. En el mejor de los casos estos pacientes vuelven a su condición cardiopulmonar basal a los 6 meses.
Lógicamente que el SDRA puede estar sometido al riesgo de complicaciones como el barotrauma (en relación a la ventilación mecánica con presión positiva), neumonía, y las complicaciones propias de todo paciente crítico en UTI como delirium, trombosis venosa profunda, hemorragia digestiva debida a úlceras de estrés, infecciones relacionadas con catéteres, infecciones urinarias etc.
El diagnóstico de SDRA se basa en criterios perfectamente establecidos pero no antes de haber descartado otros diagnósticos como edema de pulmón cardiogénico, exacerbación aguda de fibrosis pulmonar idiopática u otras enfermedades del intersticio pulmonar, síndrome de hemorragia pulmonar, neumonía eosinofílica aguda, neumonía organizativa criptogénica (BOOP), neumonía intersticial aguda (síndrome de Hamman-Rich), o neoplasias (carcinomatosis linfangítica, leucemias, linfomas), entre otros.
Una vez excluidas estas causas, si el cuadro comenzó una semana después de un insulto conocido descripto como causa de SDRA, y si el paciente presenta opacidades bilaterales en la Rx o en la TC que no pueden explicarse por derrame pleural colapso lobar o pulmonar, o nódulos pulmonares, y todo esto se asocia a hipoxemia moderada a severa, ahí recién se debe sospechar SDRA. Para ello se debe evaluar la relación entre la tensión arterial de oxígeno sobre la fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2). El valor normal de la PAFI es mayor de 400. Entre 200 y 300 de PAFI se habla de un SDRA leve, en un contexto de ventilación que incluye presión positive al final de la espiración (PEEP), o presión positiva continua de la vía aérea de 5 cm de H2O o más, entre 100 y 200 es moderado, con una PEEP de 5 cm de H2O o más, y severo cuando es menor de 100, con una PEEP de 5 cm de H2O o más. Para determinar la relación entre PaO2/FiO2, la PaO2 se mide en mmHg y la FiO2 en decimals entre 0,21 y 1. Como ejemplo, si un paciente tiene una PaO2 de 60 mmHg mientras recibe oxígeno al 80%, la PaO2/FiO2 es 60 mmHg/0.8 = 75 mmHg. Para determinar la PaO2/FiO2 se requiere sangre arterial
Fuente
From the Epidemiology and Prevention Branch, Influenza Division, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (T.M.U.); and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School — both in Boston.
Referencias
1. Kirsch M, Ruben FL, Steere AC, Duray PH, Norden CW, Winkelstein A. Fatal adult respiratory distress syndrome in a patient with Lyme disease. JAMA 1988;259:2737-2739. [Free Full Text]
2. Hardalo CJ, Quagliarello V, Dumler JS. Human granulocytic ehrlichiosis in Connecticut: report of a fatal case. Clin Infect Dis 1995;21:910-914. [Web of Science][Medline]
3. Cunha BA, Nausheen S, Szalda D. Pulmonary complications of babesiosis: case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:505-508. [CrossRef][Web of Science][Medline]
4. Dodd JD, Aquino SL, Sharma A. Babesiosis: CT and hematologic findings. J Thorac Imaging 2007;22:271-273. [CrossRef][Web of Science][Medline]
5. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1089-1134. [Erratum, Clin Infect Dis 2007;45:941.] [CrossRef][Web of Science][Medline]
6. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL, et al. An outbreak of primary pneumonic tularemia on Martha's Vineyard. N Engl J Med 2001;345:1601-1606. [Free Full Text]
7. Matyas BT, Nieder HS, Telford SR III. Pneumonic tularemia on Martha's Vineyard: clinical, epidemiologic, and ecological characteristics. Ann N Y Acad Sci 2007;1105:351-377. [CrossRef][Web of Science][Medline]
8. Tate JE, Bunning ML, Lott L, et al. Outbreak of severe respiratory disease associated with emergent human adenovirus serotype 14 at a US Air Force training facility in 2007. J Infect Dis 2009;199:1419-1426. [CrossRef][Web of Science][Medline]
9. Acute respiratory disease associated with adenovirus serotype 14 -- four states, 2006-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007;56:1181-1184. [Medline]
10. Lewis PF, Schmidt MA, Lu X, et al. A community-based outbreak of severe respiratory illness caused by human adenovirus serotype 14. J Infect Dis 2009;199:1427-1434. [CrossRef][Web of Science][Medline]
11. Hageman JC, Uyeki TM, Francis JS, et al. Severe community-acquired pneumonia due to Staphylococcus aureus, 2003-04 influenza season. Emerg Infect Dis 2006;12:894-899. [Web of Science][Medline]
12. Uyeki TM, Zane SB, Bodnar UR, et al. Large summertime influenza A outbreak among tourists in Alaska and the Yukon Territory. Clin Infect Dis 2003;36:1095-1102. [CrossRef][Web of Science][Medline]
13. Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM, et al. Triple-reassortant swine influenza A (H1) in humans in the United States, 2005-2009. N Engl J Med 2009;360:2616-2625. [Erratum, N Engl J Med 2009;361:102.] [Free Full Text]
14. Uyeki TM. Human infection with highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus: review of clinical issues. Clin Infect Dis 2009;49:279-290. [CrossRef][Web of Science][Medline]
15. Wang H, Feng Z, Shu Y, et al. Probable limited person-to-person transmission of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus in China. Lancet 2008;371:1427-1434. [CrossRef][Medline]
16. Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;360:2605-2615. [Erratum, N Engl J Med 2009;361:102.] [Free Full Text]
17. Garten RJ, Davis CT, Russell CA, et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science 2009;325:197-201. [Free Full Text]
18. Pandemic (H1N1) 2009 — update 75. Geneva: World Health Organization, October 9, 2009. (Accessed November 30, 2009, at http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/.)
19. Surveillance for pediatric deaths associated with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection -- United States, April-August 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:941-947. [Medline]
20. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009;361:1935-1944. [Free Full Text]
21. Jamieson DJ, Honein MA, Rasmussen SA, et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. Lancet 2009;374:451-458. [CrossRef][Web of Science][Medline]
22. Domínguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA 2009;302:1880-1887. [Free Full Text]
23. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA 2009;302:1872-1879. [Free Full Text]
24. Louie JK, Acosta M, Winter K, et al. Factors associated with death or hospitalization due to pandemic 2009 influenza A(H1N1) infection in California. JAMA 2009;302:1896-1902. [Free Full Text]
25. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004;292:1333-1340. [Free Full Text]
26. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003;289:179-186. [Free Full Text]
27. Intensive-care patients with severe novel influenza A (H1N1) virus infection -- Michigan, June 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:749-752. [Medline]
28. Kaufman MA, Duke GJ, McGain F, et al. Life-threatening respiratory failure from H1N1 influenza 09 (human swine influenza). Med J Aust 2009;191:154-156. [Web of Science][Medline]
29. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009;361:680-689. [Free Full Text]
30. Rello J, Rodríguez A, Ibañez P, et al. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by influenza A (H1N1)v in Spain. Crit Care 2009;13:R148-R148. [CrossRef][Medline]
31. Morishima T, Togashi T, Yokota S, et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin Infect Dis 2002;35:512-517. [CrossRef][Web of Science][Medline]
32. Steininger C, Popow-Kraupp T, Laferl H, et al. Acute encephalopathy associated with influenza A virus infection. Clin Infect Dis 2003;36:567-574. [CrossRef][Web of Science][Medline]
33. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) -- United States, May-August 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:1071-1074. [Medline]
34. Dexler JF, Helmer A, Kirberg H, et al. Poor clinical sensitivity of rapid antigen test for influenza A pandemic (H1N1) 2009 virus. Emerg Infect Dis 2009;15:1662-1664. [Web of Science][Medline]
35. Faix DJ, Sherman SS, Waterman SH. Rapid-test sensitivity for novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;361:728-729. [Free Full Text]
36. Ginocchio CC, Zhang F, Manji R, et al. Evaluation of multiple test methods for the detection of the novel 2009 influenza A (H1N1) during the New York City outbreak. J Clin Virol 2009;45:191-195. [CrossRef][Web of Science][Medline]
37. Vasoo S, Stevens J, Singh K. Rapid antigen tests for diagnosis of pandemic (swine) influenza A/H1N1. Clin Infect Dis 2009;49:1090-1093. [CrossRef][Web of Science][Medline]
38. Childs RA, Palma AS, Wharton S, et al. Receptor-binding specificity of pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus determined by carbohydrate microarray. Nat Biotechnol 2009;27:797-799. [CrossRef][Web of Science][Medline]
39. Itoh Y, Shinya K, Kiso M, et al. In vitro and in vivo characterization of new swine-origin H1N1 influenza viruses. Nature 2009;460:1021-1025. [Web of Science][Medline]
40. Maines TR, Jayaraman A, Belser JA, et al. Transmission and pathogenesis of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses in ferrets and mice. Science 2009;325:484-487. [Free Full Text]
41. Munster VJ, de Wit E, van den Brand JM, et al. Pathogenesis and transmission of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza virus in ferrets. Science 2009;325:481-483. [Free Full Text]
42. CDC protocol of realtime RTPCR for influenza A (H1N1). Geneva: World Health Organization, 2009. (Accessed November 30, 2009, at http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/CDCRealtimeRTPCR_SwineH1Assay-2009_20090430.pdf.)
43. Evaluation of rapid influenza diagnostic tests for detection of novel influenza A (H1N1) virus -- United States, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:826-829. [Medline]
44. Performance of rapid influenza diagnostic tests during two school outbreaks of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection -- Connecticut, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:1029-1032. [Medline]
45. Chan KH, Lai ST, Poon LL, Guan Y, Yuen KY, Peiris JS. Analytical sensitivity of rapid influenza antigen detection tests for swine-origin influenza virus (H1N1). J Clin Virol 2009;45:205-207. [CrossRef][Web of Science][Medline]
46. Hurt AC, Baas C, Deng YM, Roberts S, Kelso A, Barr IG. Performance of influenza rapid point-of-care tests in the detection of swine lineage A(H1N1) influenza viruses. Influenza Other Respi Viruses 2009;3:171-6.
47. Hurt AC, Alexander R, Hibbert J, Deed N, Barr IG. Performance of six influenza rapid tests in detecting human influenza in clinical specimens. J Clin Virol 2007;39:132-135. [CrossRef][Web of Science][Medline]
48. Landry ML, Cohen S, Ferguson D. Comparison of Binax NOW and Directigen for rapid detection of influenza A and B. J Clin Virol 2004;31:113-115. [CrossRef][Web of Science][Medline]
49. Landry ML, Cohen S, Ferguson D. Real-time PCR compared to Binax NOW and cytospin-immunofluorescence for detection of influenza in hospitalized patients. J Clin Virol 2008;43:148-151. [CrossRef][Web of Science][Medline]
50. Ruest A, Michaud S, Deslandes S, Frost EH. Comparison of the Directigen flu A+B test, the QuickVue influenza test, and clinical case definition to viral culture and reverse transcription-PCR for rapid diagnosis of influenza virus infection. J Clin Microbiol 2003;41:3487-3493. [Free Full Text]
51. Uyeki TM. Influenza diagnosis and treatment in children: a review of studies on clinically useful tests and antiviral treatment for influenza. Pediatr Infect Dis J 2003;22:164-177. [CrossRef][Web of Science][Medline]
52. Uyeki TM, Prasad R, Vukotich C, et al. Low sensitivity of rapid diagnostic test for influenza. Clin Infect Dis 2009;48:e89-e92. [CrossRef][Web of Science][Medline]
53. Pollock NR, Duong S, Cheng A, Han LL, Smole S, Kirby JE. Ruling out novel H1N1 influenza virus infection with direct fluorescent antigen testing. Clin Infect Dis 2009;49:e66-e68. [CrossRef][Web of Science][Medline]
54. Updated interim recommendations for the use of antiviral medications in the treatment and prevention of influenza for the 2009-2010 season. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention. (Accessed November 30, 2009, at http://www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm.)
55. WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. Geneva: World Health Organization, 2009. (Accessed November 30, 2009, at http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf.)
56. Interim guidance on infection control measures for 2009 H1N1 influenza in healthcare settings, including protection of healthcare personnel. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 2009. (Accessed October 22, 2009, at http://www.cdc.gov/h1n1flu/guidelines_infection_control.htm.)
57. Birnkrant D, Cox E. The emergency use authorization of peramivir for treatment of 2009 H1N1 influenza. N Engl J Med 2009;361:2204-2207. [Free Full Text]
58. Kidd IM, Down J, Nastouli E, et al. H1N1 pneumonitis treated with intravenous zanamivir. Lancet 2009;374:1036-1036. [CrossRef][Web of Science][Medline]
59. Oseltamivir-resistant novel influenza A (H1N1) virus infection in two immunosuppressed patients -- Seattle, Washington, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:893-896. [Medline]
60. Antiviral use and the risk of drug resistance — pandemic (H1N1) 2009 briefing note 12. Geneva: World Health Organization, 2009. (Accessed November 30, 2009, at http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_antiviral_use_20090925/en/index.html.)
61. de Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006;12:1203-1207. [CrossRef][Web of Science][Medline]
62. White NJ, Webster RG, Govorkova EA, Uyeki TM. What is the optimal therapy for patients with H5N1 influenza? PLoS Med 2009;6:e1000091-e1000091. [CrossRef][Medline]
63. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance. Geneva: World Health Organization, November 2009. (Accessed December 3, 2009, at http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/clinical_management_h1n1.pdf.)
64. The Australia and New Zealand Extracorporeal Membrane Oxygenation (ANZ ECMO) Influenza Investigators. Extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza A(H1N1) acute respiratory distress syndrome. JAMA 2009;302:1888-1895. [Free Full Text]
65. Clark TW, Pareek M, Hoschler K, et al. Trial of influenza A (H1N1) 2009 monovalent MF59-adjuvanted vaccine — preliminary report. N Engl J Med 2009;361. DOI: 10.1056/NEJMoa0907650.
66. Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, et al. Response after one dose of a monovalent influenza A (H1N1) 2009 vaccine — preliminary report. N Engl J Med 2009;361. DOI: 10.1056/NEJMoa0907413.
67. Use of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009. MMWR Recomm Rep 2009;58:1-8. [Medline]
68. Miller RR III, Markewitz BA, Rolfs RT, et al. Clinical findings and demographic factors associated with intensive care unit admission in Utah due to 2009 novel influenza