Una mujer de 21 años fue evaluada en este hospital debido a fatiga, aumento de peso y dolor abdominal.
La paciente había estado bien hasta 4 meses antes de la evaluación actual, cuando ocurrió un episodio de dolor sordo y persistente en el cuadrante inferior derecho del abdomen. El dolor duró unas pocas horas antes de resolverse espontáneamente. Durante los siguientes 4 meses, los episodios de dolor abdominal continuaron ocurriendo y aumentaron en duración, frecuencia y severidad. La paciente buscó valoración en la consulta de ginecología de este hospital.
En la evaluación, describió el dolor como variable en intensidad, calificándolo entre 3 y 8 en una escala de 0 a 10, siendo 10 el dolor más intenso. Los episodios de dolor ocurrieron diariamente y duraron hasta 20 horas. El dolor disminuía al sentarse o acostarse y no aumentaba con el movimiento; no estaba asociado con su período menstrual. La paciente también informó fatiga, irritabilidad y aumento de peso de 4,5 kg en los 4 meses anteriores a pesar del aumento del ejercicio y la disminución de la ingesta de alimentos.
Había antecedentes de hipotiroidismo, ansiedad, síndrome del intestino irritable y migrañas. La paciente nunca había estado embarazada y no tenía antecedentes conocidos de infecciones de transmisión sexual o resultados anormales en las pruebas de detección de cáncer de cuello uterino. Anteriormente había sido sexualmente activa con parejas masculinas, pero no informó actividad sexual actual. Había tomado anticonceptivos orales durante 2 años pero los había dejado de tomar 6 meses antes de esta evaluación, cuando se colocó un dispositivo intrauterino (DIU) liberador de levonorgestrel. Otros medicamentos incluyeron levotiroxina, citalopram y multivitaminas; no había alergias conocidas a medicamentos.
La paciente vivía con compañeros de cuarto en un área urbana de Nueva Inglaterra. Era una ex atleta y trabajaba como investigadora científica. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su historial familiar incluía hipotiroidismo en su madre, enfermedad de las arterias coronarias e hiperlipidemia en su padre, cáncer de mama y diabetes en su abuela paterna y cáncer de pulmón en su abuelo paterno.
En el examen, la presión arterial era de 119/73 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 62 latidos por minuto. El índice de masa corporal fue de 28,4. La tiroides era firme a la palpación, con un pequeño nódulo en el lado derecho. El abdomen no estaba distendido, blando ni doloroso. Se notó una pequeña hernia con frémito en el anillo inguinal derecho. Un examen con espéculo de la vagina y el cuello uterino fue normal; Los hilos del DIU eran visibles en el orificio cervical. El hemograma completo fue normal, al igual que los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa y los resultados de las pruebas de función renal, hepática y tiroidea. Las pruebas de detección de gonorrea, clamidia, virus de la inmunodeficiencia humana y sífilis fueron negativas. Se obtuvieron estudios de imagen.
La ecografía transabdominal y transvaginal del abdomen y la pelvis reveló una masa (que medía 4,8 cm por 5,0 cm por 3,9 cm) a lo largo de la cara posterior del lóbulo hepático derecho ( Figura 1A ). El útero, los ovarios y los anexos eran normales. No había líquido libre en la pelvis y el DIU estaba en una posición adecuada.
Figura 1. Estudios de imagen.
Una imagen de ultrasonido sagital (Panel A) muestra una masa hipoecoica (flecha) posterior al lóbulo derecho del hígado. La imagen por resonancia magnética muestra una masa que surge de la glándula suprarrenal derecha que es isointensa en una imagen potenciada en T2 (Panel B, flecha) y tiene restricción de difusión en una imagen potenciada en difusión (Panel C, flecha). Las imágenes de tomografía computarizada obtenidas antes de la administración de material de contraste (Panel D), durante la fase venosa portal (Panel E) y durante la fase retardada de 15 minutos (Panel F) muestran la densidad de la masa (flechas y círculos discontinuos); el lavado absoluto es del 71%.
La resonancia magnética del abdomen, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa suprarrenal derecha (que medía 4,5 cm por 4,7 cm por 4,0 cm) que era isointensa en T2 ( Figura 1B ) e hipointensa en T1. La masa presentaba restricción de difusión ( Figura 1C ), así como realce temprano con washout, lo que se refiere a la reducción temporal del realce de una lesión. Las características eran indeterminadas y no eran definitivamente diagnósticas de adenoma suprarrenal u otra lesión suprarrenal, como feocromocitoma o carcinoma adrenocortical.
La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis reveló nuevamente una masa suprarrenal derecha, que tenía una densidad de 33 unidades Hounsfield (UH) antes de la administración de material de contraste ( Figura 1D ), 74 UH durante la fase portal-venosa ( Figura 1E ). ), y 45 HU durante la fase de retraso de 15 minutos ( Figura 1F). El lavado absoluto se calculó como 71%. El lavado absoluto se calcula dividiendo la diferencia entre la densidad de la fase venosa portal y la densidad de la fase retardada por la diferencia entre la densidad de la fase venosa portal y la densidad sin contraste y luego convirtiendo el resultado en un porcentaje: [(HU fase venosa portal - fase retardada de HU) / (fase venosa portal de HU - HU sin contraste)] × 100. Los adenomas suprarrenales tienden a desaparecer más rápido que otras lesiones suprarrenales, y un lavado absoluto de más del 60% es altamente sugestivo de un adenoma suprarrenal. Sin embargo, es probable que las lesiones mayores de 4 cm sean malignas, independientemente de las características del lavado. 1 También había un quiste de pared delgada (que medía 3,3 cm de diámetro) en el lóbulo inferior del pulmón izquierdo.
La paciente fue remitida a la consulta de endocrinología de este hospital. Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales para evaluar más a fondo la masa suprarrenal. Los niveles sanguíneos de renina y aldosterona eran normales, al igual que los niveles urinarios de catecolaminas y metanefrinas. Se realizó una prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona durante la noche. El nivel basal de corticotropina en sangre fue de 3 pg por mililitro (rango de referencia, 6 a 76 pg por mililitro). A las 23 horas se administró dexametasona (1 mg); a las 8 am, el nivel de cortisol en sangre fue de 9,1 μg por decilitro (valor de referencia, <1,8 μg por decilitro), y el nivel de dexametasona en sangre concurrente fue de 631 ng por decilitro (rango de referencia, 140 a 295). El nivel de cortisol libre en orina de 24 horas fue de 31,0 μg (rango de referencia, 3,5 a 45,0); los niveles sanguíneos de dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona eran normales.
SE TOMARON DECISIONES DE MANEJO.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Cuando se evaluó inicialmente a este paciente en la clínica de endocrinología, había dos preguntas clave que abordar. Primero, ¿la masa suprarrenal era benigna o cancerosa? En segundo lugar, ¿la lesión secretaba hormonas?
MASA SUPRARRENAL
El diagnóstico diferencial de la masa suprarrenal en esta paciente incluyó adenoma suprarrenal, feocromocitoma, carcinoma adrenocortical y metástasis suprarrenal. Las características de imagen pueden ser útiles para distinguir entre estas posibles causas, así como para descartar otras entidades. Un quiste suprarrenal, hemorragia suprarrenal y mielolipoma (un tumor benigno que consta de tejido adiposo maduro y componentes hematopoyéticos) podrían descartarse sobre la base de los hallazgos de imagen. Los adenomas suprarrenales suelen ser redondos, homogéneos y relativamente pequeños; el tamaño de la masa suprarrenal de esta paciente era atípico para un adenoma suprarrenal, pero la apariencia homogénea era consistente con este diagnóstico. Los feocromocitomas suelen ser muy vascularizados y pueden mostrar cambios quísticos o hemorrágicos; ninguna de estas características se observó en este paciente. Las metástasis suprarrenales suelen ser bilaterales, lo que hace que este diagnóstico sea poco probable en este paciente.
La densidad de la masa antes de la administración de material de contraste intravenoso puede ser útil para distinguir entre las diversas causas posibles. La mayoría de los adenomas suprarrenales tienen un alto contenido de lípidos y, por lo tanto, tienen una baja densidad en la TC sin contraste (<10 HU). La densidad de la masa suprarrenal de este paciente en la TC sin contraste fue indeterminada (33 HU) y, por lo tanto, difícil de interpretar.
El lavado absoluto después de la administración de material de contraste intravenoso también puede ser útil. Un valor de menos del 50% a los 15 minutos es característico de feocromocitoma, carcinoma adrenocortical y metástasis suprarrenales. Un valor de más del 60% a los 15 minutos, que se observó en este paciente, es más consistente con el diagnóstico de adenoma suprarrenal.
ADENOMA SUPRARRENAL
Dados los hallazgos imagenológicos observados en esta paciente, se sospechó el diagnóstico de adenoma suprarrenal. El siguiente paso en su evaluación fue determinar si el presunto adenoma secretaba hormonas, lo que daría como resultado niveles excesivos de hormonas. El aldosteronismo primario (secreción autónoma de aldosterona) provoca hipertensión y, en algunos casos, hipopotasemia; la presión arterial y el nivel de potasio de este paciente eran normales. Además, su nivel de aldosterona no estaba elevado y su nivel de renina no estaba suprimido; estos hallazgos descartaron aldosteronismo primario. El feocromocitoma podría descartarse por los niveles urinarios normales de metanefrinas y catecolaminas.
El síndrome de Cushing subclínico (secreción autónoma de cortisol sin manifestaciones clínicas de exceso de cortisol) es la anomalía hormonal más común diagnosticada en pacientes con un adenoma suprarrenal detectado de forma incidental. El bajo nivel de corticotropina inicial del paciente, junto con un nivel de cortisol no suprimido después de la administración nocturna de dexametasona en dosis bajas, fue compatible con la producción autónoma de cortisol independiente de la corticotropina. No tenía los hallazgos físicos asociados con el síndrome de Cushing, aunque informó aumento de peso a pesar del aumento del ejercicio, lo que podría estar relacionado con la producción autónoma de cortisol. El nivel de cortisol libre en orina de 24 horas, que era normal en este paciente, no suele estar elevado en pacientes con síndrome de Cushing subclínico.
En general, la presentación de este paciente fue más consistente con un adenoma suprarrenal secretor de cortisol que estaba causando el síndrome de Cushing subclínico. Sin embargo, el tamaño de la masa suprarrenal era preocupante. Por lo demás, el riesgo de carcinoma adrenocortical era bajo, dada su corta edad y la rareza de la afección. Sin embargo, el riesgo de carcinoma adrenocortical aumenta cuando la masa suprarrenal tiene más de 4 cm de diámetro. 1 Ante la necesidad de descartar un carcinoma adrenocortical, se realizó una suprarrenalectomía derecha laparoscópica.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ADENOMA SUPRARRENAL SECRETOR DE CORTISOL CON SÍNDROME DE CUSHING SUBCLÍNICO; NO SE PUEDE DESCARTAR UN CARCINOMA ADRENOCORTICAL.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
MUESTRA DE LA MASA ADRENAL.
La muestra de suprarrenalectomía pesaba 59 gramos, contenía una masa (que medía 5,5 cm en su mayor dimensión) que surgía de la corteza suprarrenal. La masa tenía una superficie de corte de color amarillo dorado y tenía un patrón de crecimiento nodular, un hallazgo que también se observó en el examen microscópico ( Figura 2A ). Las células tumorales con abundante citoplasma eosinofílico (células tumorales oncocíticas) crecían de forma difusa tanto dentro como entre los nódulos ( Figura 2B ). Eran notables por la atipia nuclear endocrina, con núcleos agrandados, de forma irregular y multinucleados. También tenían una mayor actividad mitótica, con hasta 6 mitosis por 10 mm 2 , incluidas figuras mitóticas atípicas raras ( Figura 2C). El índice de proliferación Ki-67 fue del 7%. El tumor estaba presente focalmente en el margen de resección entintado.
Figura 2. Pieza de Masa Adrenal.
La tinción con hematoxilina y eosina muestra una masa bien delimitada, que linda con una glándula suprarrenal normal (N), que tiene una arquitectura nodular (Panel A). La masa está compuesta por células tumorales oncocíticas que crecen de forma difusa en los nódulos y tienen una actividad mitótica notoria (Panel B, dentro de un círculo). Las células tumorales tienen mitosis atípicas raras (Panel C, flecha).
Los criterios de Lin-Weiss-Bisceglia se utilizan para determinar si las neoplasias adrenocorticales oncocíticas son malignas. La presencia de más de un criterio mayor es indicativa de carcinoma. Este paciente tenía dos criterios mayores: más de 5 mitosis por 10 mm 2 y mitosis atípicas. 2,3 En consecuencia, la neoplasia fue diagnosticada como carcinoma adrenocortical. Se concluyó que el tumor era de bajo grado porque el nivel de actividad mitótica era inferior a 20 mitosis por 10 mm 2 . En general, el diagnóstico anatomopatológico fue carcinoma adrenocortical oncocítico de bajo grado.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
CARCINOMA CORTICOSUPRARRENAL ONCOCÍTICO DE BAJO GRADO.
DISCUSIÓN SOBRE EL MANEJO ONCOLÓGICO
Debido a que la incidencia de carcinoma adrenocortical es de un caso por cada millón de personas, 4 el manejo generalmente se basa en evidencia imperfecta. En el tratamiento de esta paciente, las consideraciones clave son su pronóstico y el papel potencial de la terapia sistémica adyuvante o la radioterapia adyuvante (o ambas).
La paciente tenía un estadio tumoral patológico de estadios TBN de T2 N0 y M0, respectivamente; por lo tanto, tenía enfermedad en estadio II. Los estudios de cohortes han sugerido que, después de la resección del tumor, la enfermedad en estadio II se asocia con una probabilidad de curación de aproximadamente el 70 %. 5 El tumor de la paciente era de bajo grado, con 6 mitosis por 10 mm 2 . El índice de proliferación tumoral Ki-67 fue del 7%, lo que situó a la paciente en el grupo de mejor pronóstico Ki-67. 6
Fuera de los ensayos clínicos, la terapia sistémica adyuvante para el carcinoma adrenocortical implica principalmente el uso de mitotano, un derivado del insecticida diclorodifeniltricloroetano (DDT). Se cree que el mecanismo de acción del mitotano es la supresión directa de la corteza suprarrenal. El mitotano también altera el metabolismo periférico de los esteroides, lo que da lugar a numerosas interacciones farmacológicas.
La dosificación de mitotano está altamente individualizada. El tratamiento suele comenzar con la administración de una dosis baja que se aumenta lentamente mientras se mide el nivel sérico del fármaco y se controla al paciente para detectar efectos secundarios clínicos. 7 Los efectos secundarios gastrointestinales, del sistema nervioso central y endocrinos son particularmente comunes. La vida media de eliminación del mitotano es larga y variable.
La evidencia más sólida para respaldar el uso de la terapia adyuvante con mitotano proviene de un análisis retrospectivo. 8 Entre los pacientes con carcinoma adrenocortical que se habían sometido a cirugía, dos cohortes recibieron vigilancia posoperatoria y una cohorte recibió terapia adyuvante con mitotano. La supervivencia libre de recurrencia fue mayor en la cohorte de mitotano (42 meses) que en las dos cohortes de observación (10 meses y 25 meses). Estos datos están sujetos a las limitaciones de los análisis retrospectivos.
Se podría argumentar en contra del uso de la terapia adyuvante con mitotano en esta paciente. Tenía un índice de proliferación de Ki-67 bajo y faltan pruebas de ensayos controlados aleatorios que respalden el uso de esta terapia. En un ensayo aleatorizado reciente que involucró a 91 pacientes que tenían carcinoma adrenocortical con un índice de proliferación Ki-67 del 10% o menos, la mortalidad no difirió significativamente entre el grupo de observación (5 muertes) y el grupo de mitotano (2 muertes), pero el los resultados de este ensayo con poca potencia no descartan la posibilidad de un beneficio del mitotano.
Esta mujer joven y por lo demás sana tenía una expectativa de vida de 60 años por delante en ausencia de una recurrencia del cáncer. Después de discutir las opciones con la paciente y sus padres, la paciente prefirió el tratamiento con terapia adyuvante con mitotano. Nuestra mentalidad compartida era que la eficacia potencial del tratamiento superaba los efectos tóxicos, incluso si la evidencia que respaldaba la eficacia del mitotano para el tratamiento de este cáncer raro era imperfecta.
Planificamos que el paciente recibiera terapia con mitotano durante 2,5 años, un curso similar al utilizado en la cohorte de mitotano del análisis retrospectivo. 8 Usamos un umbral bajo para la interrupción de la terapia debido a efectos tóxicos. Se aconsejó a la paciente que mantuviera un método anticonceptivo eficaz después de finalizar el tratamiento, hasta que el nivel de mitotano sérico se volviera indetectable.
Dado el riesgo potencial de recurrencia locorregional después de la resección quirúrgica, remitimos al paciente a una consulta de oncología radioterápica antes de iniciar la terapia con mitotano. Si se buscara radioterapia, se priorizaría y la dosis de mitotano no se aumentaría de forma agresiva, dado que la presencia de intestino dentro del campo de radiación podría provocar efectos secundarios gastrointestinales superpuestos.
Discusión sobre el manejo de la oncología radioterápica
La recurrencia local después de la resección quirúrgica sigue siendo un problema común para los pacientes con carcinoma adrenocortical, con tasas estimadas de hasta el 65 %. 10-13 Pacientes con características de enfermedad avanzada, como un tumor grande (> 8 cm), márgenes de resección positivos, resección incompleta, índice de proliferación Ki-67 alto (> 10 %), ruptura de la cápsula tumoral o etapa en el momento del diagnóstico: tienen un riesgo muy alto de recurrencia locorregional. 14
Se ha debatido la función de la radioterapia adyuvante en el tratamiento del carcinoma adrenocortical, en particular porque los primeros estudios pequeños sugirieron que el carcinoma adrenocortical era relativamente radiorresistente, y que la radioterapia adyuvante generaba índices de control local deficientes y mayores efectos tóxicos. 15 Sin embargo, informes de casos más recientes y análisis retrospectivos han sugerido que la radioterapia adyuvante, con o sin terapia con mitotano, conduce a un aumento significativo en el control local. 16 Varios estudios han sugerido que la radioterapia adyuvante aumenta la supervivencia general en pacientes con márgenes positivos, 17mientras que otro estudio mostró que, con dosis de más de 40 Gy, la radioterapia adyuvante aumenta la supervivencia general independientemente del estado del margen y, por lo tanto, debe considerarse para pacientes seleccionados. 15
Para este paciente joven y por lo demás sana, había múltiples razones convincentes para recomendar la radioterapia adyuvante. Su suprarrenalectomía se había realizado con un abordaje laparoscópico, que produce un margen de resección que es difícil de evaluar pero que probablemente sea positivo. Para el tratamiento quirúrgico inicial del carcinoma adrenocortical, la suprarrenalectomía laparoscópica se ha asociado con tasas más altas de recurrencia local y peores resultados de supervivencia que la suprarrenalectomía abierta. Estos resultados fueron consistentes incluso entre los pacientes que tenían un margen de resección microscópicamente negativo (R0). 18 Además, no hubo evidencia de enfermedad a distancia en las imágenes después de la resección quirúrgica en este paciente.
Los riesgos, los posibles beneficios y la logística de la radioterapia adyuvante se discutieron con la paciente y su familia. La discusión enfatizó los riesgos potenciales de continuar con la radioterapia adyuvante en ausencia de datos de ensayos controlados aleatorios que evalúen el beneficio de este tratamiento, debido a la rareza del cáncer. Revisamos los posibles riesgos relacionados con la función renal y la fertilidad, así como el riesgo de cáncer secundario, que puede tener un efecto profundo en la calidad de vida de un sobreviviente de cáncer. En general, la paciente manifestó su preferencia por un enfoque proactivo y optó por continuar con la planificación de la radioterapia.
Dada la ubicación del lecho tumoral que era el objetivo de la irradiación, era inevitable la exposición del riñón derecho a dosis muy altas de radiación. Se realizó gammagrafía renal para evaluar la función del riñón izquierdo en caso de presentarse daño en el riñón derecho; había igual función en ambos riñones. Debido a que la paciente era premenopáusica, se brindó asesoramiento sobre fertilidad antes de iniciar la radioterapia adyuvante y la paciente se sometió a una criopreservación de ovocitos.
Planificamos que la paciente recibiera una dosis inicial de 50,4 Gy (1,8 Gy por fracción) en un volumen que abarcara todas las áreas con posible enfermedad microscópica y drenaje linfático, seguida de un refuerzo de 9,0 Gy (1,8 Gy por fracción) en un volumen más pequeño abarcando las áreas de mayor riesgo de recurrencia, para una dosis total de 59,4 Gy en 33 fracciones. Dada la corta edad de este paciente, el objetivo fue minimizar la dosis a órganos críticos en riesgo y la dosis integral excesiva, porque la radioterapia puede conferir un riesgo de cáncer secundario en el futuro. 19Elegimos un enfoque basado en protones, porque la terapia de protones puede minimizar la exposición a la radiación de los tejidos circundantes que no son el objetivo, debido a las características físicas del haz, incluido el pico de Bragg, que da como resultado la deposición de energía hasta una profundidad finita en el tejido. 20
En la planificación de la radioterapia, se realizó una simulación de TC de cuatro dimensiones para evaluar el nivel de movimiento en el área objetivo que se produjo con la respiración (ver video , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). El nivel de movimiento de la respiración diafragmática fue de 1,5 a 2,0 cm, que estaba en el límite de la aceptabilidad de la terapia de protones, según las estrategias de mitigación del movimiento disponibles en la institución. Sin embargo, el lecho tumoral diana estaba adyacente al cuerpo vertebral; por lo tanto, con el uso de haces de protones posteriores, se pensó que se podía lograr un enfoque único para administrar un plan combinado de fotones y protones sincronizados.
El riesgo de recurrencia local en este paciente fue particularmente alto en los primeros 2 años después de la cirugía, por lo que recomendamos que la radioterapia se inicie a más tardar 3 meses después de la cirugía. 16 El paciente inició radioterapia adyuvante 2 meses después de la suprarrenalectomía. Aunque recibió medicación antes de cada sesión de radioterapia, tenía náuseas, que se trataron con ondansetrón. Completó la radioterapia con éxito.
DISCUSIÓN DE MANEJO ENDOCRINOLÓGICO
Se anticipó que ocurriría insuficiencia suprarrenal secundaria después de la suprarrenalectomía en este paciente con síndrome de Cushing. Los altos niveles de cortisol ejercen una mayor retroalimentación negativa sobre los corticotrofos de la glándula pituitaria, lo que suprime los niveles de corticotropina. Este proceso puede causar atrofia de la zona fasciculada de la glándula suprarrenal no afectada, lo que conduce a una disminución de la producción de cortisol que se manifiesta clínicamente después de la suprarrenalectomía ( Figura 3A ). De hecho, después de la adrenalectomía, el nivel matutino de cortisol fue de 0,5 μg por decilitro (rango de referencia, 5 a 25), y la paciente informó náuseas y anorexia. Se inició tratamiento con glucocorticoides con resolución de náuseas y anorexia.
Figura 3. Eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal en pacientes con síndrome de Cushing suprarrenal y efectos del mitotano en la esteroidogénesis suprarrenal.
En un paciente con síndrome de Cushing suprarrenal, la producción de cortisol es autónoma en lugar de estar controlada por la corticotropina, y el nivel de corticotropina es bajo debido a la retroalimentación negativa. Esto da como resultado una menor producción de cortisol de la glándula suprarrenal no afectada, lo que conduce a una insuficiencia suprarrenal una vez que se extirpa el adenoma (Panel A). El uso a largo plazo de mitotano puede inducir la atrofia tanto de la zona fasciculada como de la zona glomerulosa, lo que lleva a una deficiencia de glucocorticoides y una deficiencia de mineralocorticoides, respectivamente (Panel B)
Después de comenzar el tratamiento con mitotano y radiación, la paciente presentó náuseas y fatiga. Fue difícil determinar si los síntomas estaban asociados con la radiación, el mitotano o la insuficiencia suprarrenal, porque todos estos pueden causar náuseas y fatiga. Los síntomas disminuyeron después de que se aumentó la dosis de glucocorticoides a aproximadamente dos veces el nivel de reemplazo fisiológico.
El mitotano inhibe la esteroidogénesis y el uso a largo plazo induce la atrofia de la corteza suprarrenal ( Figura 3B ). La atrofia de la zona fasciculada ocurre después de varias semanas, lo que conduce a una disminución de la producción de cortisol e insuficiencia suprarrenal. La atrofia de la zona glomerulosa ocurre solo en algunos pacientes que reciben mitotano y tarda más en desarrollarse, generalmente meses. La atrofia de la zona glomerulosa produce deficiencia de aldosterona, que se trata con reemplazo de mineralocorticoides. Debido a que el mitotano induce la isoforma 3A4 de la enzima citocromo P-450 (CYP3A4), se requieren dosis de mantenimiento de glucocorticoides y mineralocorticoides que son varias veces mayores que las dosis habituales. 21,22 En la mayoría de los casos, la insuficiencia suprarrenal es reversible con la interrupción de la terapia con mitotano.22
A medida que se aumentó la dosis de mitotano en este paciente, se produjeron fatiga, náuseas y anorexia, lo que condujo a un aumento de la dosis de glucocorticoides. Tres meses después de iniciar la terapia con mitotano, se desarrolló la ortostasis. La ortostasis es sugestiva de deficiencia de aldosterona y se resolvió después del tratamiento con mineralocorticoides.
El mitotano puede disminuir los niveles de tiroxina libre al aumentar los niveles de globulina transportadora de tiroxina, y alguna evidencia sugiere que el mitotano puede inhibir directamente la secreción de tirotropina. 4,23 La paciente estaba tomando levotiroxina por un diagnóstico preexistente de hipotiroidismo, y los resultados de las pruebas de función tiroidea se monitorearon regularmente y se mantuvieron estables. Se han observado niveles elevados de hormona estimulante del folículo y hormona luteinizante en algunas mujeres premenopáusicas que estaban recibiendo mitotano y pueden provocar el desarrollo de quistes ováricos. 24
La paciente continúa recibiendo tratamiento con mitotano, con niveles séricos de mitotano que oscilan entre 11,0 y 16,8 μg por mililitro. Las imágenes no han mostrado evidencia de enfermedad recurrente. Un año y medio después del diagnóstico del carcinoma adrenocortical, la TC reveló una lesión quística anexial de 9,5 cm con complejidad interna. La paciente fue sometida a salpingo-ooforectomía derecha y el examen anatomopatológico de la pieza reveló un teratoma quístico maduro. Tres meses después, se descubrió que tenía un quiste en el anexo izquierdo en las imágenes de seguimiento de rutina. En las imágenes posteriores, el quiste anexial izquierdo había disminuido de tamaño de 5,0 cm a 1,6 cm.
Perspectiva del paciente
Paciente: Desde que recibí el diagnóstico de carcinoma adrenocortical, me convertí en sobreviviente de cáncer, corredor de maratón, neurocientífico publicado y futuro estudiante de medicina. Nada de esto ha sido fácil, pero nada hubiera sido posible sin la colaboración multidisciplinaria necesaria para salvar vidas debido a la rareza de esta enfermedad.
Nunca es un buen momento para recibir un diagnóstico de cáncer, pero el momento fue especialmente impactante porque acababa de graduarme de la universidad, me mudé a una nueva ciudad y comencé mi carrera en investigación clínica. Cuando me presenté en la clínica, y durante la mayor parte de mi tratamiento, era “joven y saludable”. Mi falta de síntomas clínicos de libro de texto hizo que fuera más difícil diagnosticar mi enfermedad y distinguirme como paciente de cáncer.
Sin embargo, me he dado cuenta de que soy la experta en mi propio cuerpo y, en ese momento, esto me ayudó a comprender que algo no estaba bien para mí. Como atleta, estaba muy en sintonía con mi cuerpo y sabía que era crucial defenderme para encontrar la raíz de mis síntomas. En particular, estos síntomas podrían haberse atribuido fácilmente al cambio de rutina que también estaba experimentando en ese momento. Afortunadamente, mis médicos realmente me escucharon y respetaron mi persistencia, que es una de las principales razones por las que sigo aquí hoy.
La extrema rareza de la condición, la falta de literatura y la falta de disponibilidad de análisis de sangre y biomarcadores hicieron que fuera aún más difícil determinar qué estaba ocurriendo biológicamente y cómo abordar el tratamiento. Este desafío ha requerido la colaboración entre especialidades, y he estado involucrado en cada paso de mi experiencia con la enfermedad. Valoro este enfoque único y que salva vidas, y espero que la mentalidad del paciente primero o del paciente individual se incorpore firmemente en el diagnóstico, el tratamiento y la atención general del paciente.
DIAGNOSTICO FINAL
CARCINOMA ADRENOCORTICAL.
Traducción de:
A 21-Year-Old Woman with Fatigue and Weight Gain
Allison Kimball, M.D., Madeleine Sertic, M.B., B.Ch., Philip J. Saylor, M.D., Sophia C. Kamran, M.D., and Baris Boyraz, M.D., Ph.D
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2201250
Referencias
1. Blake MA, Cronin CG, Boland GW.
Adrenal imaging. AJR Am J Roentgenol
2010;194:1450-60.
2. Mete O, Gill A, Sasano H. Adrenal
cortical carcinoma. In: WHO classification of tumors: urinary and male genital
tumors. Lyon, France: International Agency
for Research on Cancer, 2022.
3. Bisceglia M, Ludovico O, Di Mattia A,
et al. Adrenocortical oncocytic tumors:
report of 10 cases and review of the literature. Int J Surg Pathol 2004;12:231-
43.
4. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: adrenocortical carcinoma: clinical
update. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:
2027-37.
5. Fassnacht M, Johanssen S, Fenske W,
et al. Improved survival in patients with
stage II adrenocortical carcinoma followed up prospectively by specialized
centers. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:
4925-32.
6. Beuschlein F, Weigel J, Saeger W, et al.
Major prognostic role of Ki67 in localized
adrenocortical carcinoma after complete
resection. J Clin Endocrinol Metab 2015;
100:841-9.
7. Kerkhofs TM, Baudin E, Terzolo M,
et al. Comparison of two mitotane starting dose regimens in patients with advanced adrenocortical carcinoma. J Clin
Endocrinol Metab 2013;98:4759-67.
8. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M, et al.
Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2007;
356:2372-80.
9. Berruti A, Fassnacht M, Libè R, et al.
First randomized trial on adjuvant mitotane in adrenocortical carcinoma patients:
the Adjuvo study. J Clin Oncol 2022;40:
Suppl:1.
10. Kendrick ML, Lloyd R, Erickson L,
et al. Adrenocortical carcinoma: surgical
progress or status quo? Arch Surg 2001;
136:543-9.
11. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini
M, et al. Role of reoperation in recurrence
of adrenal cortical carcinoma: results
from 188 cases collected in the Italian
National Registry for Adrenal Cortical
Carcinoma. Surgery 1997;122:1212-8.
12. Tran TB, Postlewait LM, Maithel SK,
et al. Actual 10-year survivors following
resection of adrenocortical carcinoma.
J Surg Oncol 2016;114:971-6.
13. Pommier RF, Brennan MF. An elevenyear experience with adrenocortical carcinoma. Surgery 1992;112:963-70.
14. Fassnacht M, Dekkers O, Else T, et al.
European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in
adults, in collaboration with the European
Network for the Study of Adrenal Tumors.
Eur J Endocrinol 2018;179(4):G1-G46.
15. Gharzai LA, Green MD, Griffith KA,
et al. Adjuvant radiation improves recurrence-free survival and overall survival in
adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:3743-50.
16. Polat B, Fassnacht M, Pfreundner L,
et al. Radiotherapy in adrenocortical carcinoma. Cancer 2009;115:2816-23.
17. Nelson DW, Chang S-C, Bandera BC,
Fischer TD, Wollman R, Goldfarb M. Adjuvant radiation is associated with improved survival for select patients with
non-metastatic adrenocortical carcinoma.
Ann Surg Oncol 2018;25:2060-6.
18. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD,
Doherty GM. Resection of adrenocortical
carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often
after laparoscopic adrenalectomy than
after open adrenalectomy. Surgery 2012;
152:1150-7.
19. Friedman DL, Whitton J, Leisenring
W, et al. Subsequent neoplasms in 5-year
survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer
Inst 2010;102:1083-95.
20. LaRiviere MJ, Santos PMG, Hill-Kayser CE, Metz JM. Proton therapy. Hematol
Oncol Clin North Am 2019;33:989-1009.
21. Chortis V, Taylor AE, Schneider P,
et al. Mitotane therapy in adrenocortical
cancer induces CYP3A4 and inhibits
5α-reductase, explaining the need for personalized glucocorticoid and androgen
replacement. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:161-71.
22. Poirier J, Gagnon N, Terzolo M, et al.
Recovery of adrenal insufficiency is frequent after adjuvant mitotane therapy in
patients with adrenocortical carcinoma.
Cancers (Basel) 2020;12:639.
23. Daffara F, De Francia S, Reimondo G,
et al. Prospective evaluation of mitotane
toxicity in adrenocortical cancer patients
treated adjuvantly. Endocr Relat Cancer
2008;15:1043-53.
24. Salenave S, Bernard V, Do Cao C, et al.
Ovarian macrocysts and gonadotropeovarian axis disruption in premenopausal
women receiving mitotane for adrenocortical carcinoma or Cushing’s disease. Eur
J Endocrinol 2015;172:141-9.