PROLACTINOMAS
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los síntomas más comunes de niveles altos de prolactina, o hiperprolactinemia, en mujeres premenopáusicas son anomalías menstruales (oligomenorrea o amenorrea) y anovulación. La galactorrea ocurre en alrededor del 50% al 80% de las mujeres. En los hombres, la hiperprolactinemia puede causar disminución de la libido, impotencia e infertilidad; la galactorrea es menos común. Se cree que las anomalías reproductivas observadas en ambos sexos son secundarias a un efecto supresor de la prolactina sobre la secreción hipotalámica de GnRH, que inhibe la liberación de gonadotropina (LH y FSH) y, en consecuencia, altera la gametogénesis y la esteroidogénesis gonadal. La deficiencia prolongada de estrógenos y andrógenos también conduce a una disminución de la densidad ósea. La presentación clínica de un prolactinoma también puede incluir síntomas de efecto de masa, como dolor de cabeza y cortes en el campo visual, especialmente en hombres, que generalmente presentan tumores más grandes.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HIPERPROLACTINEMIA
Los prolactinomas no son la única causa de hiperprolactinemia (cuadro 47.2).
Cuadro 47.2. Causas de hiperprolactinemia.
Como se indicó anteriormente, la secreción de prolactina está bajo el control inhibidor tónico de la dopamina, y cualquier proceso que interfiere con la secreción hipotalámica de dopamina o su envío a la hipófisis puede provocar hiperprolactinemia. La estimulación de la liberación de prolactina puede ocurrir en respuesta al estrés, el ejercicio, el sueño, la estimulación de la pared torácica (a través de las vías neurales aferentes), la TRH, la serotonina, el estrógeno y otras causas.
Hay estados fisiológicos de hiperprolactinemia, como el embarazo y la lactancia. Durante el embarazo, el aumento de los niveles de estrógeno estimula la prolactina, que puede aumentar entre 10 y 20 veces. El estímulo de la succión mantiene altos los niveles de prolactina durante la lactancia. También existen múltiples agentes farmacológicos que elevan la prolactina. La mayoría de estos son antagonistas de la dopamina, como los agentes antipsicóticos (risperidona, haloperidol) y metoclopramida. Además, existen estados fisiopatológicos que resultan en hiperprolactinemia. La compresión del tallo hipofisario secundaria a tumores o enfermedades infiltrantes interfiere con la inhibición dopaminérgica de la prolactina. El hipotiroidismo primario da como resultado una elevación de la TRH, que estimula tanto la TSH como la prolactina (y en tales casos, el tratamiento del hipotiroidismo debe normalizar la prolactina). La insuficiencia renal crónica puede causar hiperprolactinemia secundaria a la disminución del aclaramiento de la hormona. Finalmente, los prolactinomas son una de las principales causas de elevación de la prolactina; en ocasiones, los adenomas cosecretan prolactina con otras hormonas de la hipófisis anterior.
DIAGNÓSTICO
Un paciente que presenta síntomas de hiperprolactinemia puede evaluarse con una medición aleatoria de prolactina sérica. Si el nivel de prolactina está levemente elevado, se debe repetir la medición, dados los diversos factores fisiológicos (enumerados anteriormente) que pueden elevar transitoriamente la prolactina. Si el nivel permanece alto, la evaluación adicional debe incluir un historial detallado del uso reciente de medicamentos, una prueba de embarazo (si la paciente es mujer) y pruebas de función tiroidea y renal. Si no se identifica una causa secundaria de hiperprolactinemia, se debe evaluar al paciente para detectar la presencia de una masa hipofisaria mediante resonancia magnética realzada con gadolinio.
Los adenomas hipofisarios se clasifican como microadenomas si tienen un tamaño <10 mm y como macroadenomas si tienen un tamaño ≥10 mm. En general, en el caso de los prolactinomas, la magnitud de la elevación de la prolactina se correlaciona bien con las estimaciones radiográficas del tamaño del tumor. Los macroadenomas generalmente se asocian con niveles de prolactina >200 a 250 μg/L. Por lo tanto, una leve elevación de la prolactina en presencia de un macroadenoma debe hacer sospechar que el tumor no secreta prolactina, sino que causa hiperprolactinemia secundaria a la compresión del tallo hipofisario. En tales casos, el tratamiento con agonistas de la dopamina reducirá los niveles de prolactina pero no provocará una disminución del tamaño del tumor (ver más adelante).
MANEJO
Las indicaciones para el tratamiento de un adenoma secretor de prolactina dependen del tamaño del tumor, la presencia de hipogonadismo, irregularidades menstruales, síntomas molestos como la galactorrea y el deseo de fertilidad de la paciente.
La presencia de un macroadenoma es una indicación absoluta para la terapia porque existe un potencial significativo de expansión del tumor (Fig. 47.3).
Fig. 47.3 Algoritmo de tratamiento de la hiperprolactinemia.
Los pacientes con macroadenomas que se extienden más allá de la silla turca deben someterse a pruebas de campo visual y evaluación de la función pituitaria anterior. Los objetivos del tratamiento son normalizar los niveles de prolactina y lograr la remisión de los síntomas, reducir el tamaño del tumor y prevenir la progresión de la enfermedad.
Por otro lado, la mayoría de los microadenomas no aumentan de tamaño con el tiempo. Por lo tanto, estos pacientes requieren tratamiento solo si desean fertilidad, tienen amenorrea, hipogonadismo o galactorrea molesta, o si el adenoma aumenta de tamaño. Los pacientes con microadenomas sin estas indicaciones de tratamiento pueden ser objeto de seguimiento con mediciones periódicas de prolactina y MRI si los síntomas clínicos progresan (v. fig. 47.3). Las mujeres también pueden ser tratadas de manera segura con anticonceptivos orales o reemplazo de estrógeno/progesterona para prevenir la pérdida ósea.
La primera línea de tratamiento para los tumores secretores de prolactina es un agonista dopaminérgico, de los cuales dos están aprobados para esta indicación en Estados Unidos: bromocriptina y cabergolina. Ambos medicamentos reducen efectivamente los niveles de prolactina sérica, restauran la función gonadal y reducen el tamaño del tumor. La cabergolina es la opción preferida porque es más eficaz que la bromocriptina, por lo general se tolera mejor y puede administrarse una o dos veces por semana en lugar de diariamente. Tanto la bromocriptina como la cabergolina generalmente se inician en dosis bajas y se ajustan hasta que se normalizan los niveles de prolactina. Los efectos secundarios incluyen náuseas, dolor de cabeza y mareos. En las mujeres que intentan concebir, el medicamento generalmente se suspende cuando se logra el embarazo.
Los agonistas de la dopamina pueden no ser necesarios indefinidamente. Después de 2 años de terapia, si los niveles de prolactina se han normalizado y ha habido una reducción significativa del volumen del tumor en las imágenes, es razonable disminuir y suspender la terapia con agonistas de la dopamina mientras se controlan los niveles de prolactina.
Vale la pena señalar que los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo del centeno, la pergolida y la cabergolina, se han asociado con un mayor riesgo de insuficiencia de la válvula cardíaca en pacientes tratados con estos medicamentos para la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, las dosis usadas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son mucho más altas que las usadas para la hiperprolactinemia, y no hay evidencia de que ocurra valvulopatía con las dosis acumulativas más bajas usadas para esta indicación. Un posible mecanismo de la enfermedad valvular asociada con estos fármacos es la activación del receptor de serotonina cardíaco subtipo 5-HT2B; Las valvulopatías asociadas con el síndrome carcinoide y la fenfluramina también ocurren a través de este mecanismo.
Además de los agonistas de la dopamina, las opciones de tratamiento para los prolactinomas incluyen cirugía y radiación externa. La extirpación transesfenoidal de un prolactinoma está indicada cuando un macroadenoma no responde al tratamiento médico o cuando el tumor crece a pesar del tratamiento médico. Si queda una cantidad sustancial de tumor después de la extirpación quirúrgica, en ocasiones puede ser necesaria la radiación externa.
FUENTE:
The Brigham Intensive Review of Internal Medicine. (2022)
Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA
Joseph Loscalzo, MD, PhD