Un mecánico de aviones de 48 años originario de Belice consultó a la sala de emergencias por fiebre y alteración de su estado mental.
Dos semanas antes había comenzado con fiebre, mialgias y tos seca. Su temperatura máxima alcanzaba los 41,1°C y una semana antes de la consulta a la sala de emergencias el paciente se despertó con imposibilidad para hablar. En un hospital de Belice fue examinado y se lo encontró afásico sin otro signo de foco neurológico. Una TC de cerebro fue normal. El examen del líquido cefalorraquídeo mostró un nivel de proteínas de 157 mg/dl y una glucosa de 44 mg mg/dl pero no se vieron células ni microorganismos. El paciente recibió tratamiento con cloroquina y Aciclovir durante los siguientes cinco días con lo que no mejoró. Voló a Chicago para ser tratado médicamente.
En el examen el paciente estaba agitado e incapaz de hablar o seguir comandos verbales. La presión arterial era de 132/74 mm Hg, el pulso de 82 latidos por minuto y la frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La temperatura era de 39,5°C.El examen físico fue normal, sin meningismo. Un examen neurológico reveló afasia global y el resto del examen físico y neurológico fue normal excepto por un Babinski dudoso derecho. El fondo de ojo impresionaba normal.
Fiebre y afasia en ausencia de otro signo neurológico sugiere un proceso inflamatorio comprometiendo un área discreta de la corteza del hemisferio dominante en la región témporoparietal, o frontal, o ambas. La forma de inicio aparentemente súbito de la afasia sugiere un proceso vascular tal como embolismo séptico, vasculitis, o hemorragia dentro de un absceso o neoplasia. En un paciente de América Central debe ser considerada la neurocisticercosis. ¿Tuvo convulsiones el paciente? Otras infecciones primarias que puede ocurrir en un paciente inmunocompetente incluye encefalitis virales (especialmente la debida a virus del herpes simple), la encefalitis diseminada aguda y la tuberculosis, pero la ausencia de células en el líquido cefalorraquídeo argumenta en contra de este diagnóstico. Dado que el estatus inmune del paciente es desconocido yo estaría preocupado por enfermedad fúngica, toxoplasmosis y otras infecciones oportunistas.
Yo reexaminaría al paciente buscando signos de endocarditis infecciosa tales como manchas de Roth o hemorragias en astilla. Obtendría imágenes adicionales de cerebro preferentemente RMN, obtendría hemocultivos y haría un frotis en sangre periférica para malaria además de un test para HIV.
El recuento de glóbulos blancos fue de 10300/mm3 con 80 por ciento de leucocitos polimorfonucleares. El hematocrito, el recuento de plaquetas, los electrolitos, el nivel del nitrógeno ureico, la creatinina, las enzimas hepáticas eran todos normales. El frotis en sangre periférica para malaria, los análisis de orina, la investigación de tóxicos en orina fueron negativos. La Rx de tórax fue normal y el test de HIV negativo. Los cultivos de sangre fueron negativos. La TC de cerebro con contraste fue normal.
El examen del líquido cefalorraquídeo mostró 15 glóbulos rojos y 30 glóbulos blancos por mm3 (21 linfocitos y 9 neutrófilos); el nivel de proteínas era de 140 mg/dl, el nivel de glucosa era de 33 mg/dl, y la glucemia era de 100 mg/dl. Pero los resultados de la tinción con Gram, y para bacilos ácido-alcohol resistentes, la tinta china, y el antígeno criptocóccico fueron negativos.
El paciente fue internado y se comenzó tratamiento con ceftriaxona, vancomicina y Aciclovir.
Los resultados normales de las imágenes son llamativos. Un infarto cortical, absceso, o masa debiera verse ya, una semana después de comenzada la afasia. ¿Está el paciente realmente afásico? El mutismo, asociado a enfermedad de cerebelo o tronco cerebral (para lo cual la TC no es un método diagnóstico confiable) puede confundirse con afasia.
La pleocitosis linfocitaria con hipoglucorraquia sugieren meningitis tuberculosa, fúngica o carcinomatosa, cualquiera de los cuales puede causar stroke debido a compromiso vascular contiguo. ¿Tiene el paciente pérdida de peso o síntomas sistémicos?
Yo llevaría a cabo inmediatamente una RMN de cerebro y un test cutáno con tuberculina o PPD. Además de cultivos para bacterias, hongos y micobacterias, haría un test en LCR de PCR para virus de herpes simplex y tuberculosis. A la espera de los resultados de esos estudios el paciente debe seguir con antimicrobianos incluyendo aciclovir.
Un consultante de neurología estuvo de acuerdo en que el paciente tenía una afasia global sin otro hallazgo neurológico. La RMN de cerebro reveló un aumento de la intensidad de señal a lo largo de la cisura de Silvio izquierda y el lóbulo frontal con realce leptomeníngeo localizado (Figura 1). La impresión del neuroradiólogo fue un diagnóstico diferencial entre meningoencefalitis versus vasculitis.
Se obtuvo información adicional. Tres meses antes del comienzo de la enfermedad actual el paciente había estado afásico por varios días sin otro síntoma. En ese momento se le practicó una RMN que mostró alteraciones en la corteza frontal izquierda que fueron informadas como “consistentes con probable vasculitis”. Fue tratado con difenilhidantoína en forma profiláctica. Su afasia se resolvió y dejó de tomar difenilhidantoína un mes más tarde. En las siguientes seis semanas antes de la presentación actual el paciente estuvo bien.
No tenía antecedentes excepto por una migraña que tenía desde hacía 20 años sin síntomas neurológicos asociados y úlceras orales recurrentes. No fumaba no tomaba alcohol ni drogas. No había perdido peso.
Figura 1. RMN axial (Panel A) y coronal (Panel B). Existe anormalidad frontotemporal izquierda (flechas).
Un curso remitente recidivante de los síntomas tal como presenta este paciente argumenta contra la mayoría de las infecciones consideradas inicialmente. Los procesos inflamatorios no infecciosos tales como sarcoidosis o vasculitis son posibles. Los antecedentes de úlceras orales son interesantes aunque no hay otros hallazgos sugestivos de lupus eritematoso sistémico, o enfermedad de Behçet. La arteritis de células gigantes es muy improbable a esta edad. Las vasculitis primarias del sistema nervioso central (SNC), las vasculitis granulomatosas limitadas al sistema nervioso central pueden causar tanto alteraciones neurológicas focales como difusas incluyendo pleocitosis linfocitaria aunque son raras.
Yo solicitaría tests para factores antinucleares (FAN), y ANCA y también trataría de obtener información acerca de la evaluación previa del paciente tres meses antes. Si los cultivos obtenidos en ese momento son todavía negativos yo repetiría la punción lumbar.
Desde el segundo hasta el quinto días de internación en el hospital, el paciente tuvo temperatura de hasta 40,0°C. Los resultados del examen neurológico no mostraron cambios.
Los cultivos de sangre y líquido cefalorraquídeo no mostraron crecimiento después de 72 horas. Un ecocardiograma transesofágico no mostró anormalidades. Los tests de suero y líquido cefalorraquídeo para sífilis y el test cutáneo con tuberculina fueron negativos. Los análisis de anticuerpos IgG para toxoplasmosis y Borrelia burgdorferi fueron negativos. Un electroencefalograma mostró enlentecimiento difuso inespecífico. Los resultados de los tests para anticuerpos antinucleares, ANCA, la electroforesis de proteínas séricas, así como la evaluación del complemento fueron normales. La eritrosedimentación fue de 69 mm/hora.
El sexto día de hospital se repitió la punción lumbar la cual mostró 130 glóbulos rojos y 510 glóbulos blancos/mm3 (61 por ciento de linfocitos y 39 por ciento de neutrófilos), siendo negativa la tinción para Gram, bacilos ácido alcohol resistentes así como la tinción con tinta China. No se midieron el nivel de proteínas ni de glucosa en el líquido; no había bandas oligoclonales. Se suspendieron ceftriaxona y vancomicina. Se comenzó con un esquema de isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y piridoxina.
Teniendo en cuenta la importancia diagnóstica de la hipoglucorraquia en un paciente febril con pleocitosis linfocitaria, el nivel de glucosa debió haberse medido otra vez. Las meningitis fúngicas son muy improbables en un paciente inmunocompetente. Un curso prolongado remitente y recidivante sería muy inusual en la tuberculosis o en la meningitis carcinomatosa pero estoy de acuerdo con la iniciación de la terapia empírica para tuberculosis. Yo trataría de investigar en la búsqueda de un cáncer primario.
Una TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis fue negativa. El nivel sérico de la enzima convertidora fue normal.
La PCR en el líquido cefalorraquídeo fue negativo para M. tuberculosis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de herpes simplex, virus de herpes zóster y enterovirus. Los tests de anticuerpos séricos para virus de encefalitis de California, equina del este, equina del oeste y de St. Louis fueron negativos. Se suspendió Aciclovir.
Desde el sexto hasta el noveno día de internación la condición del paciente permaneció sin cambios. Su temperatura fue de hasta 40°C y permaneció incapaz de comunicarse. Se inició tratamiento con doxiciclina mientras se esperaba los resultados de estudios serológicos para rickettsia y brucella.
El resultado normal de la TC de cuerpo entero reafirma la probabilidad que la enfermedad esté limitada al cerebro. Un test normal de enzima convertidora no descarta totalmente el diagnóstico de sarcoidosis pero una sarcoidosis limitada exclusivamente al sistema nervioso central sería muy rara. La cobertura con doxiciclina es apropiada dado que los hallazgos del paciente en el líquido cefalorraquídeo son consistentes con brucelosis. Las enfermedades por rickettsias parecen altamente improbables a excepción de la fiebre Q causada por Coxiella burnetii.
A menos que el paciente tenga una respuesta dramática a la actual terapia antibiótica yo haría una biopsia de cerebro. Dudo que una angiografía cerebral sea definitiva.
En el décimo día de internación se realizó una angiografía cerebral la cual mostró marcada atenuación, estrechamiento e irregularidades en las arterias cerebral media y cerebral anterior izquierdas, con disminución de la vascularización o “blush” (perfusión de pequeños vasos) en dichas regiones (Figura 2). La impresión del neuroradiólogo fue de “angeítis cerebral asimétrica primaria versus angeítis secundaria a meningoencefalitis” Se comenzó tratamiento con felodipina.
Figura 2. Panel A muestra estrechamiento irregular de la arteria cerebral media (flechas) y disminución del “blush” parenquimatoso en distribución de las arterias cerebral media y cerebral anterio (cabezas de flecha) En el panel B hay uuna magnificación de la misma área
Los hallazgos angiográficos se correlacionan con los hallazgos clínicos del paciente pero la causa de base sigue siendo desconocida. Debemos considerar las vasculitis sistémicas, las vasculitis inducidas por drogas (por ejemplo inducidas por anfetaminas), y neoplasias (incluyendo linfomas), pero ninguno de esos diagnósticos parece probable. La fiebre alta (no es un hallazgo común en angeítis primaria del SNC), obliga a descartar infección con microorganismos vasculotrópicos tales como herpesvirus, hongos y otros organismos incluyendo M. tuberculosis que son causa de angeítis secundaria de SNC.
Desde el día 10 hasta el día 17 la temperatura del paciente hacía picos de 40°C diariamente a pesar de la terapia antituberculosa y del tratamiento con doxiciclina, difenilhidantoína y felodipina. El paciente permanecía afásico. Todos los cultivos fueron negativos.
En el día 18 se comenzó con un tratamiento con metilprednisolona intravenosa por probable angeítis primaria de SNC por consejo de un reumatólogo. El neurólogo consultado recomendó una biopsia de cerebro.
El paciente no mostraba signos de mejoramiento después de dos semanas de antibióticos de amplio espectro y el diagnóstico no estaba claro. Como expresé anteriormente, estoy de acuerdo con la recomendación de la biopsia cerebral
El día 19 de internación se llevó a cabo una biopsia abierta frontal izquierda. La dura estaba macroscópicamente engrosada y adherida a la aracnoides y la pía. La corteza cerebral se adyacente se notaba elático-gomosa. Fueron obtenidas biopsias de leptomeninges y corteza cerebral.
Durante las siguientes 48 horas un bajo grado de fiebre persistió (38,3°C) pero la condición del paciente impresionaba mejor y comenzó a hablar con voz entrecortada. Los títulos séricos de anticuerpos anti-rickettsia y brucella fueron negativos. Se suspendió doxiciclina.
El examen microscópico de la biopsia reveló granulomas no caseosos y un intenso infiltrado linfocítico que afectaba los pequeños vasos, las leptomeninges y la corteza cerebral adyacente (Figura 3). El extendido de tejido y del líquido obtenido tanto para bacterias, bacilos ácido-alcohol resistentes, parásitos, hongos y células malignas fue negativo La PCR fue negativa para M. tuberculosis, citomegalovirus, virus del herpes simplex, virus varicela-zóster, herpes virus humano tipo 6 y virus BK.
Figura 3. Biopsia de cerebro (Hematoxilina-eosina).
Panel A muestra un infiltrado linfocitario que afecta leptomeninges, corteza cerebral adyacente y pequeños vasos con granulomas no-caseosos. Panel B y C muestra mayor aumento de los granulomas.
Nosotros ya tenemos ahora hecho todo cuanto teníamos que hacer para arribar al diagnóstico. El hallazgo histológico de granulomas es inespecífico. Sin embargo creo que podemos descartar con cierta tranquilidad enfermedades virales, fúngicas, y rickettsiales. Dado el curso clínico remitente recidivante, los tests cutáneos para tuberculina negativos, el examen directo con tinciones para ácido-alcohol resistentes negativo, la PCR negativa en LCR de varias punciones lumbares, y la falta de respuesta a la terapia antituberculosa creo que se puede descartar tuberculosis con cierta tranquilidad y creo que ya se podría suspender la terapia antituberculosa. No hay evidencias de neoplasias o de vasculitis sistémicas. Por un proceso de exclusión el primer diagnóstico en este caso es angeítis primaria de SNC.
Lo trataría con corticosteroides y seguiría su respuesta con RMN.
Durante la siguiente semana la fiebre se resolvió y el paciente se volvió más interactivo verbalmente pero permaneció disfásico (con pobre comprensión, repetición y nominación). Se continuó con prednisona 60 mg/día y terapia antituberculosa. Los resultados de la biopsia broncoscópica y transbronquial fueron normales. A la luz de la persistentemente severa discapacidad verbal el consultante de reumatología recomendó agregado de altas dosis de ciclofosfamida para angeítis de SNC, pero también estuvo de acuerdo en continuar terapia antituberculosa por 12 meses.
Se comenzó una infusión de 1300 mg de ciclofosfamida.
No existen evidencias fuertes del agregado de ciclofosfamida para angeítis primaria de SNC. En este caso, la condición del paciente está ya mejorando y por lo tanto se debe considerar los riesgos de toxicidad de la ciclofosfamida. Mi recomendación sería tratarlo con corticosteroides solos y seguir al paciente de cerca.
¿Cuál es el diagnóstico?
La resolución del caso se publicará el domingo 02/02/2014
