Paciente masculino de 19 años con diabetes y quistes renales.

Un hombre de 19 años fue evaluado en la clínica de nefrología de este hospital debido a quistes renales.

El paciente había estado bien hasta 3 años antes de la presentación actual, cuando desarrolló dolor abdominal difuso, náuseas, vómitos y aumento de la frecuencia urinaria. La madre del paciente lo llevó al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.

En urgencias, el paciente refirió que se despertaba 3 o 4 veces cada noche para orinar. También perdió peso, disminuyó el apetito y aumentó la sed. La temperatura temporal fue de 36,9°C, la presión arterial de 123/70 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 65 latidos por minuto. El peso era de 51,3 kg, la altura de 165 cm y el índice de masa corporal de 18,8. El paciente tenía piel seca; El resto del examen era normal. El nivel de glucosa en sangre fue de 780 mg por decilitro (43,3 mmol por litro; rango de referencia, de 70 a 110 mg por decilitro [3,9 a 6,1 mmol por litro]), y el nivel de hemoglobina glucosilada fue de 12,9 % (rango de referencia, de 4,3 a 5,6) . El nivel de creatinina en sangre fue de 1,45 mg por decilitro (128 μmol por litro; rango de referencia, 0,60 a 1,50 mg por decilitro [53 a 133 μmol por litro]). Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se realizó diagnóstico de diabetes mellitus. Se le administró insulina y líquidos intravenosos y el paciente ingresó en el hospital.

Tabla 1. Datos de laboratorio.

Durante los 3 días siguientes se instauró tratamiento con pauta de insulina basal-bolo. Se resolvieron el dolor abdominal, náuseas, vómitos, poliuria y polidipsia. En el cuarto día de hospitalización, el nivel de glucosa en sangre en ayunas por la mañana fue de 162 mg por decilitro (9,0 mmol por litro) y el nivel de creatinina fue de 1,33 mg por decilitro (118 μmol por litro). El paciente fue dado de alta a su domicilio con instrucciones de continuar tratamiento con insulina y se dispuso seguimiento en la consulta de endocrinología de otro hospital.

Durante los 2 años siguientes, el paciente continuó el tratamiento con insulina. Las pruebas de ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65), antígeno de los islotes 2 (IA-2) y autoanticuerpos contra la insulina fueron negativas. Un año antes de la presentación actual, el paciente fue remitido a la clínica de gastroenterología de este hospital debido a niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) obtenidos por su proveedor de atención primaria como parte de un examen físico anual.

En la consulta de gastroenterología el paciente no refirió síntomas y la exploración fue normal. El nivel de AST en sangre fue de 87 U por litro (rango de referencia, 10 a 40), el nivel de ALT de 158 U por litro (rango de referencia, de 10 a 55), el nivel de ALP de 468 U por litro (rango de referencia, 55 a 149), y el nivel de γ-glutamiltransferasa (GGT) 1158 U por litro (rango de referencia, 8 a 61). Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se obtuvieron estudios de imagen.

La ecografía del cuadrante superior derecho ( Figura 1A ) mostró una vesícula biliar y un conducto biliar común de apariencia normal. El riñón derecho estaba parcialmente visualizado y presentaba dos quistes de aproximadamente 1 cm de diámetro; No se vio el riñón izquierdo. La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) ( Figura 1B y 1C ) mostró un hígado, un sistema biliar y un bazo de apariencia normal. La cabeza y el cuello del páncreas eran más pequeños de lo esperado y el cuerpo y la cola del páncreas estaban ausentes. Había múltiples quistes renales simples bilaterales, con tamaños que oscilaban entre 2 y 18 mm.

Figura 1. Estudios de imagen.

Una imagen de ultrasonido del cuadrante superior derecho (Panel A) muestra un quiste simple (flecha) en el riñón derecho. Una imagen axial ponderada en T1 de colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) (Panel B) muestra una cabeza pancreática pequeña (flecha) y la ausencia del cuerpo y la cola pancreáticos. Una imagen coronal de colangiografía por RMN potenciada en T2 (Panel C) muestra quistes renales simples bilaterales (flechas).

Después de que se obtuvieron estos estudios de imágenes, el paciente no regresó para el seguimiento programado en la clínica de gastroenterología. Un año después, y 1 semana antes de la presentación actual, el paciente regresó para seguimiento. No presentó síntomas y la exploración fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los hallazgos del CPRM se mantuvieron sin cambios con respecto a la evaluación anterior. El paciente fue remitido a la clínica de nefrología de este hospital para evaluación de sus quistes renales.

En la consulta de nefrología el paciente refirió sentirse bien. Había tenido un crecimiento y desarrollo normales y había recibido todas las vacunas infantiles habituales. Los medicamentos incluyeron insulina degludec e insulina lispro. No se conocían alergias a medicamentos. Estaba en el último año de secundaria y trabajaba a tiempo parcial en un restaurante. Vivía en un apartamento en una zona suburbana de Nueva Inglaterra con su madre y sus tres hermanos. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su padre tenía prediabetes, obesidad e hipertensión; su madre y sus tres hermanos estaban sanos. Su abuelo paterno, su abuelo materno y su bisabuelo materno tenían diabetes.

La presión arterial era de 124/66 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 76 latidos por minuto. El peso fue de 65,5 kg, la altura de 176 cm y el IMC de 21,2. El examen fue normal. El análisis de una muestra de orina recién evacuada reveló 1+ proteinuria, 2+ glucosuria y trazas de cetonuria. El examen microscópico mostró un cilindro granular mixto por campo de bajo aumento y células epiteliales escamosas dispersas. Se obtuvieron estudios de imagen.

La ecografía de los riñones y la vejiga mostró un aumento de la ecogenicidad del parénquima renal y una pérdida de la diferenciación corticomedular en ambos riñones. Los quistes renales que se habían visto anteriormente estaban presentes.

Se realizó una prueba de diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 19 años presentó diabetes, resultados anormales en las pruebas de función hepática (niveles elevados de AST, ALT, ALP y GGT) y quistes renales. Las características clínicas adicionales incluyeron antecedentes familiares de diabetes, presión arterial levemente elevada, proteinuria y la presencia de páncreas hipoplásico y riñones ecogénicos en las imágenes. Comenzaré por desarrollar un diagnóstico diferencial basado en las principales características clínicas del paciente, en orden cronológico de su detección. Luego consideraré las formas en que las características dispares del caso de este paciente pueden unirse para formar un diagnóstico unificador único.

DIABETES EN LA ADOLESCENCIA

Cuando el paciente tenía 16 años presentó hiperglucemia sintomática y elevación de la hemoglobina glucosilada en sangre, hallazgos que cumplían criterios diagnósticos de diabetes mellitus. La clasificación de la diabetes depende de las características clínicas y de laboratorio del paciente en el momento de la presentación, y dicha clasificación informa las opciones de tratamiento. 1

La mayoría de los casos de diabetes que se diagnostican en la infancia o la adolescencia se clasifican como diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. La patogénesis de la diabetes tipo 1 a menudo incluye un proceso autoinmune que conduce al daño de las células beta pancreáticas con la consiguiente pérdida de producción de insulina. Por el contrario, la diabetes tipo 2 se caracteriza por una producción inadecuada de insulina en el contexto de resistencia a la insulina. 1

Hasta el 6% de los casos de diabetes que se diagnostican en la infancia o la adolescencia se atribuyen a mutaciones monogénicas (diabetes monogénica). 2 Con pruebas negativas para GAD65, IA-2 y autoanticuerpos contra la insulina, lo más probable es que este paciente tenga diabetes monogénica. Sus antecedentes familiares también pueden respaldar esta posibilidad, aunque uno de los padres normalmente también tendría diabetes de aparición temprana.

RESULTADOS PERSISTENTEMENTE ANORMALES DE LAS PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

Dos años después de que se estableció el diagnóstico de diabetes, se detectaron resultados anormales en las pruebas de función hepática como parte de un examen físico anual de rutina. El paciente estaba asintomático y la CPRM mostró un hígado, sistema biliar y bazo de apariencia normal. Un año después, los resultados anormales de las pruebas persistieron y los hallazgos de la CPRM no cambiaron.

En este caso, parece poco probable que se produzcan hepatitis infecciosa, enfermedades autoinmunes, afecciones metabólicas, enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedades del tracto biliar, enfermedades vasculares, procesos infiltrativos y hepatitis relacionadas con toxinas o medicamentos. También son poco probables las causas no hepáticas de resultados anormales en las pruebas de función hepática, como enfermedades cardíacas, celíacas y tiroideas. En este punto, consideraría que el paciente tiene un trastorno hepático estable que conduce a resultados anormales en las pruebas de función hepática por una causa indeterminada.

QUISTES RENALES

Cuando se detectaron por primera vez los niveles elevados de AST, ALT, ALP y GGT, también se encontró que el paciente tenía quistes renales en la CPRM. Un año después, la ecografía de los riñones mostró ecogenicidad del parénquima renal con mala diferenciación corticomedular. En la evaluación inicial de la enfermedad renal asintomática de este paciente, se evaluaría la duración y el estadio de los hallazgos para distinguir entre enfermedad renal aguda y enfermedad renal crónica.

La enfermedad renal crónica se define por la presencia de uno de los siguientes hallazgos durante al menos 3 meses: una tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal, u otra evidencia de daño renal en pruebas de laboratorio o estudios de imagen. 3 La TFG estimada más reciente de este paciente fue de 84 ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal. 4 El análisis de orina mostró proteinuria 1+, lo que indica que la relación albúmina:creatinina oscila entre 30 y 300 mg por gramo. 5 Además, el paciente tenía anomalías renales en las imágenes. Es de destacar que los quistes renales habían estado presentes durante más de 3 meses. Clasificaría a este paciente como con enfermedad renal crónica en estadio 2.3

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN LA INFANCIA Y LA ADOLESCENCIA

Las causas subyacentes de la enfermedad renal crónica que se desarrolla en la infancia o la adolescencia suelen ser diferentes de las de la enfermedad renal crónica que aparece en la edad adulta, que a menudo se debe a diabetes o hipertensión asociada con la enfermedad renal. A pesar del diagnóstico de diabetes en este paciente, la enfermedad renal diabética es poco probable porque los quistes renales no son un hallazgo típico en adultos jóvenes.

Las causas más comunes de enfermedad renal crónica que se diagnostica en la infancia o la adolescencia incluyen anomalías congénitas de los riñones y del tracto urinario (CAKUT), enfermedades glomerulares, ciliopatías quísticas renales, síndrome urémico hemolítico e insuficiencia renal isquémica. 6,7 CAKUT es la causa más común (representa aproximadamente el 50 % de los casos), seguida de la enfermedad glomerular (20 %) y las ciliopatías quísticas renales (5 %). Cada una de estas categorías de enfermedad renal crónica abarca diferentes malformaciones o síndromes que pueden atribuirse a distintas condiciones genéticas; Estas son típicamente enfermedades monogénicas. Por ejemplo, CAKUT a menudo es causado por mutaciones en genes de desarrollo renal, 8 y las ciliopatías son causadas por alteraciones en productos genéticos que se localizan en el complejo cilio-centrosoma. 9

Se han identificado alteraciones en cientos de genes como causas monogénicas de enfermedad renal crónica. Una causa genética está implicada en aproximadamente el 30% de los casos de enfermedad renal crónica que se diagnostica en la infancia o la adolescencia. 10-13 Entre los pacientes con enfermedad renal crónica, el rendimiento diagnóstico de las pruebas genéticas varía notablemente según la presentación clínica, la región geográfica y el grupo étnico del paciente. Descubrir la causa genética subyacente de la enfermedad renal crónica puede aumentar la precisión del diagnóstico y contribuir al tratamiento personalizado y a las estrategias de seguimiento. También puede evitar la necesidad de una biopsia de riñón en determinados casos. Por estas razones, la posibilidad de un diagnóstico de enfermedad renal crónica en la infancia o la adolescencia debería impulsar la consideración de pruebas genéticas. Además, este paciente tenía manifestaciones extrarrenales clínicamente significativas (diabetes, páncreas hipoplásico y resultados anormales de las pruebas de función hepática) y enfermedad renal quística, los cuales son criterios para considerar pruebas genéticas. 13-15 En general, es muy probable que este paciente tenga una condición genética subyacente.

ENFERMEDAD RENAL QUÍSTICA

Las causas de la enfermedad quística del riñón se pueden agrupar en términos generales como quistes renales simples, quistes renales adquiridos, ciliopatías quísticas renales, enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante, CAKUT, quistes relacionados con el cáncer y otras afecciones. Las condiciones más relevantes a considerar en el diagnóstico diferencial de este paciente son la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), la poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAD), la nefronoptisis y la enfermedad relacionada con el gen que codifica el factor nuclear de hepatocitos 1β (HNF1B), que es consistente con quistes renales y trastorno del espectro de diabetes (RCAD). Estas enfermedades quísticas del riñón pueden tener una superposición fenotípica sustancial. 14

ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE

La PQRAD es la causa genética más común de enfermedad renal crónica en adultos en todo el mundo. En la mayoría de los casos, la enfermedad se debe a mutaciones en el gen que codifica la policistina 1 o 2 ( PKD1 o PKD2 ). Los pacientes suelen tener antecedentes familiares de enfermedad renal y la insuficiencia renal a menudo se desarrolla durante la edad adulta. Los signos y síntomas de presentación típicos incluyen dolor abdominal, una masa abdominal palpable, hematuria e infecciones del tracto urinario. Durante la niñez o la adolescencia, los pacientes con PQRAD pueden presentar quistes renales simples asintomáticos, solitarios o múltiples, detectados en la ecografía. Las manifestaciones extrarrenales incluyen quistes hepáticos, aneurismas cerebrales, valvulopatías cardíacas y diverticulosis intestinal 16 ; Ninguno de estos hallazgos fue descrito en este paciente. Además, la diabetes y los resultados anormales de las pruebas de función hepática no son características típicas de los pacientes con PQRAD.

ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA RECESIVA

La ARPKD es un trastorno quístico del riñón pediátrico grave con afectación hepática y marcada variabilidad fenotípica. La mayoría de las veces es causada por mutaciones en el gen que codifica la fibrocistina ( PKHD1 ). Los pacientes suelen presentar durante el período neonatal o la primera infancia una enfermedad renal quística bilateral progresiva y grave con agrandamiento del riñón. En casos raros, la enfermedad puede desarrollarse durante la edad adulta, dependiendo de la gravedad de las mutaciones del gen causante. 17 Las manifestaciones extrarrenales incluyen enfermedad pulmonar y displasia de los conductos biliares intrahepáticos que conducen a fibrosis hepática (síndrome de Caroli). Los adultos jóvenes con ARPKD pueden tener diferentes tipos de afectación hepática, siendo la hepatoesplenomegalia y el parénquima hepático no homogéneo en la ecografía los hallazgos más comunes. 18 Todos estos hallazgos estaban ausentes en este joven.

NEFRONOPTISIS

La nefronoptisis es una enfermedad autosómica recesiva genéticamente heterogénea y una de las causas genéticas más comunes de enfermedad renal crónica en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Hasta la fecha, aproximadamente 90 trastornos monogénicos se han asociado con esta afección. 19 Las deleciones homocigotas en el gen que codifica la nefrocistina 1 ( NPHP1 ) son las mutaciones más frecuentes y representan del 20 al 25% de todos los casos. 20 Los quistes renales suelen estar restringidos a la unión corticomedular y el tamaño del riñón es normal o reducido. 9 Los pacientes frecuentemente presentan durante la infancia poliuria, anemia y retraso del crecimiento. El análisis de orina suele ser normal y corriente. Las manifestaciones extrarrenales dependen del gen causante e incluyen fibrosis hepática, defectos del desarrollo cerebral, degeneración de la retina, deformidades esqueléticas, dimorfismo facial, defectos de lateralidad y cardiopatía congénita. 19 En ausencia de estas manifestaciones en este paciente, se deben considerar otras causas de enfermedad renal quística sindrómica.

ENFERMEDAD RELACIONADA CON HNF1B

La última enfermedad sistémica a considerar en relación con la enfermedad quística del riñón es la enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el trastorno del espectro RCAD. Este trastorno autosómico dominante tiene una heterogeneidad fenotípica sustancial. 21,22 El fenotipo puede variar considerablemente entre personas portadoras de la misma mutación HNF1B , incluso entre miembros de la misma familia. HNF1B es un factor de transcripción que desempeña un papel en el desarrollo de múltiples sistemas de órganos, incluidos los riñones, el hígado y el páncreas ( Figura 2A ). En consecuencia, la enfermedad relacionada con HNF1B puede manifestarse como una enfermedad multisistémica que afecta a múltiples órganos, o puede manifestarse como una malformación aislada del riñón o del tracto urinario. 23

2. Manifestaciones de la enfermedad relacionada con HNF1B.

Se sabe que las mutaciones en el gen que codifica el factor de transcripción nuclear de hepatocitos 1β ( HNF1B ) causan enfermedades. HNF1B es un gen del desarrollo expresado en el útero que puede alterar la expresión de otros objetivos posteriores, afectando el desarrollo de múltiples sistemas de órganos, incluidos los riñones, el hígado y el páncreas (Panel A). La enfermedad relacionada con HNF1B puede manifestarse de forma heterogénea (Panel B). Las características observadas en este paciente se muestran en rojo. No se incluye en la figura el carcinoma de células renales cromófobos; Los informes de casos han demostrado la aparición de esta enfermedad en asociación con la pérdida de HNF1B. ALP denota fosfatasa alcalina, ALT alanina aminotransferasa, AST aspartato aminotransferasa, GGT γ-glutamiltransferasa y MODY diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes.

Las mutaciones o deleciones de HNF1B son la causa genética más común de CAKUT. 21-23 La enfermedad relacionada con HNF1B se informó por primera vez en personas con anomalías quísticas del riñón y diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY). 24,25 Posteriormente, las alteraciones de HNF1B se relacionaron con numerosas malformaciones renales y del tracto urinario, que abarcan el espectro CAKUT, así como enfermedad renal glomeruloquística, fibrosis intersticial renal y tubulopatías que causan pérdida de magnesio o hiperuricemia. 23 Sin embargo, las malformaciones quísticas del riñón se consideran uno de los fenotipos renales más comunes de esta afección. Las manifestaciones extrarrenales varían ampliamente ( Figura 2B ), 26-28 y a menudo incluyen resultados anormales asintomáticos de las pruebas de función hepática, que se observaron en este paciente. Además, se ha informado hipoplasia pancreática. 21,22,29

Las mutaciones o deleciones de HNF1B pueden ocurrir de novo (es decir, se pueden encontrar en el paciente pero no en los padres). Además, se pueden detectar deleciones heterocigotas hasta en el 50% de las personas afectadas. La identificación de estas deleciones puede ser difícil con el uso de Sanger o la secuenciación del exoma y, por lo tanto, requiere el uso de amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple o análisis de variación del número de copias de todo el genoma. 23

En este paciente con enfermedad quística del riñón en el contexto de diabetes, páncreas hipoplásico y antecedentes familiares positivos de diabetes, así como resultados anormales asintomáticos de las pruebas de función hepática, sospecho que la enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el trastorno del espectro RCAD es la diagnóstico más probable. Para establecer este diagnóstico, realizaría una secuenciación dirigida y una amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple para identificar alteraciones genéticas en HNF1B .

Diagnóstico presuntivo

Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con quistes renales y trastorno del espectro diabético.

Prueba genética

Las pruebas genéticas se realizaron en un laboratorio de referencia con ADN extraído de una muestra de saliva. El panel de prueba comparó las secuencias en la muestra del paciente para las regiones codificantes de 385 genes asociados con la enfermedad renal crónica con aquellas secuencias en el genoma de referencia. El paciente tenía una variante rara en HNF1B , un gen que tiene variantes de pérdida de función que se sabe causan RCAD y MODY.

La variante identificada en este paciente fue NM_000458.4:c.477del (p.Met160*). Esta variante es una pérdida de función inequívoca o una variante nula ( Figura 3 ) en un gen que tiene variantes de pérdida de función que se sabe que causan enfermedades. Por lo tanto, el código PVS1 (patógeno muy fuerte 1) de las pautas del Colegio Americano de Genética y Genómica Médicas-Asociación de Patología Molecular (ACMG-AMP) se aplicó en el nivel predeterminado “muy fuerte”, lo que indica evidencia muy fuerte de patogenicidad de la variante. 30

Figura 3. Genética de la enfermedad relacionada con HNF1B.

Se muestra la secuencia de referencia para el segmento de HNF1B que contiene la variante detectada en este paciente, como se muestra en VarSome (Panel A). El nucleótido de timina (T) de referencia (flecha) es parte de una secuencia de trinucleótido CAT que, cuando se transcribe de la cadena de ARNm inversa, se convierte en un codón AUG que codifica metionina en la secuencia de referencia. También se muestra la estructura de exón e intrón de la secuencia de referencia de HNF1B para el transcrito de HNF1B NM_000458.4 (Panel B). La variante del paciente, NM_000458.4:c.477del (p.Met160*), da como resultado la eliminación de una única base (T) en el ADN que codifica el mensaje de ARNm que codifica la proteína HNF1B. Esta eliminación da como resultado un cambio en el marco de lectura del mensaje que codifica la proteína HNF1B, lo que provoca la sustitución del codón de metionina AUG en el residuo de aminoácido 160 (de 557 residuos totales) por un codón de parada UGA (Panel C). La variante da como resultado el truncamiento del mensaje de ARNm dentro del exón 2 (de un total de 9 exones) (Panel D). Se predice que esta variante dará como resultado una proteína severamente truncada o, más probablemente, ninguna proteína en absoluto (es decir, una variante nula) debido a la descomposición sin sentido del mensaje de ARNm, que generalmente es desencadenada por un codón de parada prematuro de más de 50 bases. pares aguas arriba del extremo 3 '(aguas abajo) del penúltimo exón.

La variante se había informado previamente en dos personas no relacionadas con enfermedad renal glomeruloquística 31,32 y en una persona con sospecha de MODY. 33 Con la adición de la variante detectada en este paciente, cuya presentación fue consistente con el trastorno del espectro RCAD, hay al menos cuatro casos no relacionados de la variante. La presencia de estos casos, junto con la ausencia de la variante en la población general según lo evaluado mediante la revisión de bases de datos públicas, permitió que el código PS4 (patogénico fuerte 4) se aplicara en el nivel “moderado”, lo que indica evidencia moderada de patogenicidad en sobre la base de la observación de que la prevalencia de la variante en personas con la enfermedad es mayor que en los controles.

Debido a que el paciente tenía un fenotipo renal y glucémico que es altamente específico para la enfermedad relacionada con HNF1B , el código PP4 (apoyo patógeno 4) podría aplicarse en el nivel predeterminado "de apoyo", indicando evidencia de patogenicidad en base a la observación de que El fenotipo o los antecedentes familiares del paciente son muy específicos del gen. Además, la ausencia de la variante en las bases de datos de población permitió aplicar el código PM2 (patógeno moderado 2) en el nivel de apoyo. Este código ahora se aplicaría en el nivel de apoyo de forma predeterminada, en lugar del nivel moderado, según las recomendaciones actualizadas de los Institutos Nacionales de Salud de Recursos del Genoma Clínico (ClinGen). 34

El laboratorio de pruebas proporcionó una última prueba de la patogenicidad de esta variante, que señaló que había identificado previamente esta variante HNF1B como una variante de novo en una persona que tenía un fenotipo compatible con la enfermedad relacionada con HNF1B . Debido a que no se proporcionó información sobre la verificación de paternidad y maternidad, consideramos que el código PS2 (patógeno fuerte 2) se aplica en el nivel de soporte.

La lista completa de códigos ACMG-AMP aplicados en este paciente fue la siguiente: PVS1 en el nivel muy fuerte, PS4 en el nivel moderado y PP4, PM2 y PS2 en el nivel de soporte. En otras palabras, tenía pruebas muy sólidas para un código, pruebas moderadas para un código y pruebas que respaldaban tres códigos. Esta combinación constituye la designación de la variante como patógena, 30 y por lo tanto se realizó un diagnóstico molecular de enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el trastorno del espectro RCAD.

Diagnóstico genético

Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con quistes renales y trastorno del espectro diabético.

Discusión de la gestión

Después de que los resultados de las pruebas genéticas estuvieron disponibles, el paciente fue atendido para recibir tratamiento de diabetes en una clínica de este hospital que se especializa en formas genéticas de diabetes.

La presentación inicial del paciente al servicio de urgencias (cuando tenía 16 años) con hiperglucemia y un IMC de 18,8 podría fácilmente confundirse con diabetes tipo 1, el tipo más común de diabetes pediátrica. Sin embargo, las siguientes características detectadas en ese momento eran menos sugestivas de diabetes tipo 1: las pruebas negativas para GAD65, IA-2 y autoanticuerpos contra insulina; el nivel detectable en sangre del péptido C; la ausencia de enfermedades autoinmunes en la historia del paciente; y la ausencia de condiciones autoinmunes en la historia familiar.

La presentación inicial del paciente con diabetes fue más consistente con MODY, el tipo más común de diabetes monogénica. MODY se caracteriza por una disfunción primaria de las células beta pancreáticas que se diagnostica durante la adolescencia o la edad adulta temprana. Este paciente tenía características que eran específicamente consistentes con MODY relacionado con HNF1B , que representa menos del 5% de los casos de MODY. 35 En comparación con los subtipos más comunes de MODY (relacionado con GCK , HNF1A o HNF4A ), MODY relacionado con HNF1B (anteriormente conocido como MODY5) tiene una mayor probabilidad de presentar las siguientes características: manifestaciones extrapancreáticas, incluidas anomalías morfológicas de los riñones y enfermedad renal crónica en el momento del diagnóstico de diabetes; amplia variación en la edad de aparición de la diabetes; mutaciones de novo y ausencia de antecedentes familiares importantes de diabetes; anomalías pancreáticas, incluida la disfunción exocrina; y sensibilidad reducida a la insulina. 36-43

Aunque algunos pacientes con MODY relacionado con HNF1B pueden tener niveles de glucosa en sangre bien controlados con el uso de medicamentos no insulínicos durante un período después del diagnóstico, la gran mayoría de los pacientes con MODY relacionado con HNF1B eventualmente reciben tratamiento con insulina. 36 Cuando este paciente fue evaluado inicialmente en la clínica de diabetes, había estado recibiendo tratamiento con un régimen de insulina basal-bolo desde el momento del diagnóstico de diabetes, casi 4 años antes. El nivel de hemoglobina glucosilada en sangre fue del 9,0%. Un nivel de péptido C obtenido casi 4 años antes era de 1,9 ng por mililitro. La presencia de un nivel detectable de péptido C en este paciente indicó que su diabetes podría tratarse potencialmente con un agente no insulínico. Los datos que respaldan el uso de un agente específico y los datos que comparan los resultados de dichos agentes con los de la terapia con insulina basal-bolo son limitados. Optamos por obtener un nivel repetido de péptido C antes de considerar opciones de tratamiento adicionales. También animé a un uso más constante de la insulina basal, porque el paciente informó que a menudo omitía su dosis basal.

El paciente fue evaluado para detectar manifestaciones no diabéticas de enfermedad relacionada con HNF1B compatibles con un trastorno del espectro RCAD. Se descartó insuficiencia pancreática exocrina mediante prueba de elastasa fecal. El paciente continuará asistiendo a visitas de seguimiento con un gastroenterólogo para someterse a un seguimiento de la enfermedad hepatobiliar más grave que se ha informado en pacientes con enfermedad relacionada con HNF1B compatible con trastorno del espectro RCAD. Sin embargo, muchos pacientes tienen una elevación asintomática de los niveles de enzimas hepáticas y no reciben tratamiento. 21,44 Esta paciente recibió asesoramiento sobre que este trastorno puede tener manifestaciones genitourinarias que pueden afectar la fertilidad. 21

También se proporcionó asesoramiento genético. Explicamos que las mutaciones en HNF1B pueden ocurrir de forma esporádica, de modo que el paciente podría ser el primero en su familia en presentar la enfermedad. Hablé de realizar pruebas genéticas en cascada para detectar la misma mutación en sus padres, a pesar de que ninguno de ellos tenía diabetes o enfermedad renal conocida, dado que la enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el trastorno del espectro RCAD puede tener una penetrancia incompleta y una variabilidad fenotípica incluso dentro de una sola familia. 45 También revisamos la probabilidad del 50% de que transmitiera la mutación a su futura descendencia.

El paciente seguirá teniendo un seguimiento regular en la clínica de nefrología para que se le pueda controlar la progresión de la enfermedad renal crónica, que puede manifestarse como hipertensión, empeoramiento de la proteinuria o disminución de la función renal. También será monitoreado por hipomagnesemia e hiperuricemia relacionadas con la tubulopatía.

Diagnostico final

Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con quistes renales y trastorno del espectro diabético.

Traducido de:

“A 19-Year-Old Man with Diabetes and Kidney Cysts”

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