Una fiebre escalofriante...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un estudiante graduado de 30 años de edad se presentó en el departamento de emergencia en marzo y reportó fiebre asociadas con escalofríos y fuertes dolores de cabeza. Había estado bien hasta 1 semana antes de la presentación, cuando comenzó a tener episodios de fiebre diariamente, con temperaturas tan altas como 39.4 ° C, con escalofríos, náuseas y dolores de cabeza asociados. Los episodios de fiebre eran más notables en la noche; por la mañana, el paciente estaba afebril y se sentía lo suficientemente bien como para asistir a clase. Había estado tomando paracetamol, sin alivio de los síntomas.

PONENTE

Los episodios de fiebre que empeoran por la noche se asocian a muchas afecciones y el hecho en sí no es específico debido al ritmo circadiano de la temperatura corporal; en consecuencia, este patrón no implica necesariamente una verdadera "fiebre periódica". Aunque la fiebre de inicio agudo en un adulto joven por lo demás sano suele ser viral, la presencia de escalofríos sugiere la posibilidad de bacteriemia; las fuentes potenciales incluyen pielonefritis, infección del árbol biliar y neumonía. Otras consideraciones incluyen endocarditis, infección por salmonela, fiebre tifoidea y tularemia. Se le debe preguntar al paciente sobre cualquier uso de drogas inyectables y sobre viajes recientes, contacto con animales e ingestión de agua no tratada o leche o productos lácteos no pasteurizados. Aunque los escalofríos con sacudidas sugieren bacteriemia, también se deben considerar enfermedades virales (por ejemplo, infección aguda con el virus de inmunodeficiencia humana [VIH]) y causas no infecciosas de fiebre (por ejemplo, cáncer o enfermedad reumatológica). Se debe obtener una historia sexual para identificar comportamientos asociados con un mayor riesgo de infección por VIH, con información obtenida sobre el número de parejas sexuales y una historia de sexo a cambio de dinero o drogas ilícitas o de sexo con hombres.

EVOLUCIÓN

El paciente no refirió rigidez en el cuello, artralgias, rigidez matutina, enfermedad gastrointestinal o pérdida de peso, pero refería sudoración con la fiebre. No había alteraciones en el estado mental. Entre sus antecedentes médicos solo presentaba artroscopias de rodilla pero no tenía ningún dispositivo de fijación interna. El único medicamento que estaba tomando era acetaminofén. No había recibido la vacuna contra la influenza y tenía un historial de erupción frente a tratamiento con cefalosporinas. El paciente vivía en el área de Boston con su esposa, que era su única pareja sexual, y no había antecedentes de enfermedades de transmisión sexual. No fumaba ni usaba drogas ilícitas, y bebía una o dos bebidas alcohólicas en ocasiones sociales. Pasó varios días en Cape Cod, Massachusetts, 3 semanas antes de la presentación. Su único viaje al extranjero fue un viaje a Uganda 2 años antes. Había recibido vacunas apropiadas antes de ese viaje e informó una excelente adherencia a la profilaxis de la malaria.

PONENTE

Dado el reciente viaje a Cape Cod, se deben considerar las enfermedades transmitidas por garrapatas con un período de incubación de 1 a 6 semanas. En el área de Cape Cod, las enfermedades predominantes transmitidas por garrapatas son la enfermedad de Lyme, la anaplasmosis y la babesiosis, todas las cuales pueden causar una enfermedad inespecífica similar a la gripe con fiebre, malestar general, mialgias y dolor de cabeza. Aunque la incidencia máxima generalmente ocurre de mayo a agosto, las infecciones pueden ocurrir en cualquier época del año. La enfermedad de Lyme se manifiesta de manera característica como eritema migratorio, un exantema macular eritematoso con aclaramiento central (conocido como erupción de ojo de buey). En la enfermedad de Lyme localizada temprana, la erupción se desarrolla en el sitio de la picadura unas semanas después de la picadura; múltiples de tales lesiones, que se pueden ver en la enfermedad de Lyme diseminada temprana, pueden desarrollarse semanas o meses después de la infección. Aunque muchos pacientes no notan la erupción, los pacientes con sospecha de enfermedad de Lyme deben ser interrogados sobre cualquier erupción cutánea reciente. Los médicos también deben consultar sobre las actividades relacionadas con la exposición a garrapatas, como caminar en campos de hierba, áreas boscosas o arbustos.

El viaje de este paciente a Uganda merece consideración por las infecciones que se pueden adquirir en África oriental y que se manifiestan mucho después de la adquisición. Estas enfermedades incluyen malaria, tuberculosis, filariasis (aunque esta infección es poco probable después de un viaje de corta duración), leishmaniasis visceral y fiebre Q. Las recaídas de la malaria son más propensas a comenzar con escalofríos que la infección primaria. El examen físico debe enfocarse en el hígado y el bazo (ya que la hepatoesplenomegalia puede desarrollarse en asociación con malaria, leishmaniasis visceral o fiebre Q), los pulmones (particularmente el lóbulo superior, que a menudo está involucrado en la tuberculosis), el corazón (desde frotes pericárdicos), o soplos en asociación con la fiebre Q), y las extremidades y el escroto (debido a que la linfangitis y el linfedema pueden desarrollarse en asociación con fiebres por filarias).

EVOLUCIÓN

En la presentación, la temperatura del paciente era de 36.7 ° C, su frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto, la presión arterial de 121/57 mm Hg y la saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba el aire ambiente. Parecía fatigado, pero no presentaba compromiso agudo. No había ictericia escleral ni palidez conjuntival. Su orofaringe era limpia, sin eritema ni exudados. El cuello era flexible. La presión venosa yugular fue de 5 cm de agua. La frecuencia cardíaca era regular, sin soplosos, galope o frote pericárdico, y los pulmones estaban limpios a la auscultación. El abdomen era blando y no doloroso, con sonidos intestinales normales. No había hepatomegalia. Una punta del bazo no doloroso era palpable en el borde costal izquierdo. No había edema periférico ni linfadenopatía cervical, axilar o inguinal. Los pulsos distales fueron 2+ bilateralmente. Petequias dispersas estaban presentes en las espinillas anteriores (caras anteriores de las piernas) y ambos pies. El examen neurológico estaba dentro de los límites normales.

PONENTE

El examen es notable por esplenomegalia y petequias, hallazgos que deben considerarse en el contexto de la fiebre informada por el paciente. Las petequias pueden ocurrir con una variedad de infecciones virales y con sepsis por infecciones meningocócicas o neumocócicas. Las causas no infecciosas de fiebre y erupción petequial incluyen púrpura trombocitopénica trombótica, una afección en la que la fiebre y la erupción petequial se acompañan de insuficiencia renal, síntomas neurológicos y anemia hemolítica. Sin embargo, en presencia de esplenomegalia, las petequias pueden representar las consecuencias hemostáticas del secuestro esplénico de plaquetas. El diagnóstico diferencial de esplenomegalia y fiebre incluye cánceres hematológicos, enfermedades vasculares de colágeno y múltiples causas infecciosas, siendo la mononucleosis infecciosa la causa más probable de infección en un adulto joven. Aunque la linfadenopatía cervical, que se asocia comúnmente con la mononucleosis, no está presente, la mononucleosis sigue siendo una posibilidad; un hallazgo de linfocitosis atípica en un hemograma completo apoyaría este diagnóstico. Otras causas infecciosas de fiebre y esplenomegalia incluyen hepatitis viral, babesiosis, infección por citomegalovirus, endocarditis bacteriana y malaria.

EVOLUCIÓN

El panel metabólico básico y las pruebas de función hepática fueron normales. El recuento de leucocitos fue de 5400 por milímetro cúbico, con un 80% de neutrófilos, un 7% de linfocitos y un 5% de monocitos. El nivel de hemoglobina fue de 11.9 g por decilitro, el hematocrito de 35.1% y el recuento de plaquetas de 50,000 por milímetro cúbico. El volumen corpuscular medio fue 84.4 fl. El tiempo de protrombina fue de 16.3 segundos (rango normal, 12.2 a 14.6), tiempo de tromboplastina parcial de 34.7 segundos (rango normal, 23.8 a 36.6), y el RIN 1.3 (rango normal, 0.9 a 1.1). El análisis de orina fue normal. El nivel de lactato deshidrogenasa se elevó a 283 U por litro (rango normal, 135 a 225). La detección rápida de un hisopado nasal para virus de influenza fue negativa.

PONENTE

El recuento normal de glóbulos blancos hace poco probable la infección bacteriana severa. La anemia leve y la trombocitopenia moderada pueden ocurrir con una variedad de infecciones virales y parasitarias. La ligera elevación en el nivel de lactato deshidrogenasa es un marcador inespecífico que se puede observar en una variedad de afecciones, que incluyen anemia hemolítica, cáncer y mononucleosis infecciosa. Entre las enfermedades transmitidas por garrapatas, la babesiosis y la anaplasmosis siguen siendo consideraciones. La babesiosis puede causar anemia hemolítica, trombocitopenia y esplenomegalia, pero también se refleja a menudo en anormalidades en las pruebas de función hepática. La anaplasmosis causa leucopenia y anemia, trombocitopenia y anomalías de la función hepática. La malaria puede causar anemia, trombocitopenia y esplenomegalia. Sería útil obtener un frotis de sangre periférica, que podría revelar parásitos intraeritrocíticos (como los presentes en babesiosis y malaria), inclusiones intracitoplásmicas (se observan mórulas en 20 a 80% de los neutrófilos en pacientes con anaplasmosis) o mielocitos anormales o linajes de linfocitos (que sugieren cáncer hematológico).

EVOLUCIÓN

Un frotis de sangre periférica reveló parásitos intraeritrocíticos.

PONENTE

Los parásitos intraeritrocíticos se observan tanto en la malaria como en la babesiosis. Aunque Babesia microti es endémica en Cape Cod, la infección a fines del invierno o principios de la primavera es inusual. El historial de viaje del paciente lo pone en riesgo de exposición a la malaria, y su presentación clínica podría explicarse por una recaída de la malaria. El frotis de sangre periférica debe examinarse cuidadosamente para distinguir entre estos agentes infecciosos.

El plasmodio metaboliza el hem para formar un pigmento cristalizado intracelular, la hemozoina. Aunque la hemozoin no se identifica invariablemente en casos de malaria, su presencia distingue de manera confiable la infección por malaria de la infección por babesia. Los parásitos de la malaria se pueden distinguir de B. microti por la presencia de gametocitos reconocibles (característicamente con forma de banano en Plasmodium falciparum y redondos, con aspecto granular, en especies no falciparum). Los gametocitos son precursores de las formas sexuales del parásito de la malaria. Además, las vacuolas intracelulares y los merozoitos extracelulares son inusuales en la malaria, pero son comunes en la babesiosis, y la clásica "cruz de Malta" (una tétrada de parásitos que brotan en ángulo recto) es exclusiva de las especies de babesia.

Cuando se diagnostica la malaria, la especie debe ser identificada. Dado la demora en la presentación del paciente, años después de la presunta exposición, puede descartarse la presencia de P. falciparum, ya que no da lugar a recaídas. Las características morfológicas de los parásitos y los eritrocitos infectados permiten diferenciar entre otras dos especies, P. vivax y P. ovale, que pueden causar recaídas meses o años después de la infección inicial.

EVOLUCIÓN

En un examen posterior del frotis de sangre periférica, se observaron los puntos de Schüffner (granulación intracitoplásmica causada por la maduración de P. vivax o P. ovale dentro de una célula), además de las formas de anillos intraeritrocíticos. También se detectaron trofozoítos ameboides más maduros (Figura 1), así como gametocitos redondeados que contienen pigmentos, cuya presencia es consistente con P. vivax. La carga del parásito fue baja al 0,4%.

FIGURA 1

Frotis fino de sangre periférica.

El frotis muestra un glóbulo rojo agrandado con los puntos de Schüffner (granulación intracitoplásmica) y una forma de anillo intraeritrocítico (flecha corta), un trofozoíto ameboide en un glóbulo rojo agrandado (flecha larga) y un gametocito con pigmento (punta de flecha).

PONENTE

La parásitemia superior al 5% se correlaciona con una infección grave. La baja carga de parásitos de este paciente es característica de P. vivax. El tratamiento de la malaria se guía por la susceptibilidad anticipada a los medicamentos. Mientras que el P. falciparum de muchas partes del mundo es resistente a la cloroquina, las infecciones no falciparum de la mayoría de las regiones responden bien a la cloroquina; Se espera que las infecciones por P. vivax adquiridas en Uganda sean sensibles a la cloroquina. Mientras que la cloroquina debe terminar eficazmente con esta recaída al eliminar la parasitemia, no evitará futuras recaídas, ya que no afecta las formas latentes de P. vivax (hipnozoitos) en el hígado. También se debe prescribir un ciclo de 2 semanas de primaquina para eliminar el reservorio hepático de la malaria, evitando así futuras recaídas. Dado el riesgo de hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) que reciben tratamiento con primaquina, el paciente debe someterse a pruebas de deficiencia de G6PD.

EVOLUCIÓN

El paciente recibió 1 g de fosfato de cloroquina, seguido de 500 mg a las 6, 24 y 48 horas. Las fiebres y dolores de cabeza se resolvieron dentro de las 12 horas posteriores al inicio del tratamiento. Una nueva muestra de sangre a las 24 horas mostró solo dos gametocitos por frotis. Una prueba para la deficiencia de G6PD fue negativa. Después de recibir las cuatro dosis de cloroquina, se le indicó a la paciente que tomara 30 mg de primaquina diariamente durante 14 días. En una visita de seguimiento de 2 semanas, permaneció afebril y no presentó síntomas residuales a excepción de un poco de fatiga leve. Una repetición del frotis de sangre periférica obtenido en ese momento no mostró indicios de parasitemia.

COMENTARIO

En retrospectiva, es tentador referirse a la fiebre del paciente como cíclica, dado la asociación clásica de la fiebre cíclica (periódica o recidivante) con la malaria. Aunque el diagnóstico diferencial para la fiebre periódica es diferente del de la fiebre recurrente aleatoria1, muchas enfermedades febriles siguen un patrón de fiebre nocturna con defervescencia matutina. En la malaria, el patrón febril es inicialmente irregular, pero posteriormente se regulariza si se desarrolla una crecimiento dominante de parásitos que se reproducen sincrónicamente. Típicamente, la periodicidad de la fiebre es de 72 horas con P. malariae y de 48 horas con otras especies. Sin embargo, cualquier fiebre en un paciente que haya tenido una posible exposición a la malaria debería provocar la consideración de este diagnóstico.

En la práctica clínica, la malaria a menudo se clasifica como falciparum versus no-falciparum (que incluye P. vivax, P. ovale y P. malariae). P. falciparum conlleva el mayor riesgo de muerte. Entre las especies no falciparum, P. vivax representa el mayor número de casos, y entre todas las especies tiene el rango geográfico más amplio. P. vivax se encuentra ampliamente en los trópicos, está presente en algunas zonas templadas y rara vez se encuentra en el África subsahariana. 2,3 En los Estados Unidos, la incidencia anual de malaria es de aproximadamente 1500 casos4. En 2010, se reportaron un total de 1691 casos a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la mayor cantidad registrada desde 1980; Se identificaron P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale en 58%, 19%, 2% y 2% de los casos, respectivamente.5

El ciclo de vida de la malaria en la infección inicial es idéntico en todas las especies, comenzando con la inoculación de mosquitos anofeles hembra inmaduros (esporozoitos) que migran a través del torrente sanguíneo del huésped al hígado, donde invaden los hepatocitos y se replican por medio de la esquizogonia (que es una división asexual dentro de células multinucleadas llamadas esquizontes que contienen muchos merozoitos). Los esquizontes maduros rompen el hepatocito, liberando decenas de miles de merozoitos en el torrente sanguíneo, donde invaden los eritrocitos y sufren otra ronda de esquizogonia, formando trofozoitos (la forma adoptada durante la etapa de alimentación del parásito) .3 Los trofozoitos se convierten en esquizontes en estadio sanguíneo que generalmente contienen hasta 24 merozoitos que, al romperse el eritrocito, ingresan al torrente sanguíneo e infectan a otros eritrocitos. La fiebre, los escalofríos y otros síntomas del paroxismo de la malaria son consecuencia de la ruptura de los glóbulos rojos y la liberación de merozoítos3.

En el caso de P. vivax y P. ovale, algunos esporozoitos no se replican inmediatamente cuando invaden los hepatocitos pero permanecen latentes (como hipnozoitos) durante períodos prolongados antes de sufrir esquizogonia y dar lugar a una recaída clínica, 6 como ocurrió en este caso. El tiempo promedio de recaída es de aproximadamente 9 meses, pero puede variar de semanas a años. El intervalo de recaída depende de la cepa (antes con cepas tropicales y luego con cepas templadas), el inóculo inicial y los factores del huésped (p. Ej., Las enfermedades febriles pueden desencadenar una recaída asociada con P. vivax) .7 Ninguno de los agentes profilácticos comúnmente utilizados (cloroquina, mefloquina, doxiciclina o atovacuona-proguanil) eliminan los hipnozoítos. La primaquina, el único fármaco efectivo contra los hipnozoitos inactivos, no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para la profilaxis primaria, 8 pero el CDC respalda su uso para la profilaxis en los países de América Latina donde predomina P. vivax, porque el medicamento puede prevenir ataques y recaídas causados por todas las especies que son una fuente de infección palúdica.9 Es poco probable que este paciente haya recibido primaquina para la profilaxis antipalúdica. En cambio, su terapia profiláctica lo protegió de una infección inicial clínicamente aparente, pero no previno la infección latente en el hígado.

En regiones donde la malaria es endémica, el riesgo de enfermedad se puede reducir limitando las picaduras de mosquitos; es útil usar ropa protectora, aplicar repelentes como N, N-dietil-3-metilbenzamida (DEET) o picaridin a la piel y permetrina a la ropa, dormir bajo mosquiteros tratados con insecticida y evitar las actividades al aire libre durante los momentos pico de picaduras ( en la mayoría de las áreas, entre el anochecer y el amanecer) .10 Incluso con estas medidas, la quimioprofilaxis es esencial para los viajeros en áreas en las que la enfermedad es endémica. Debido a la resistencia generalizada de P. falciparum a la cloroquina, los principales agentes para la quimioprofilaxis son la mefloquina y la doxiciclina, que actúan contra los parásitos del torrente sanguíneo y previenen la enfermedad clínica, y atovacuona-proguanil, que actúa contra parásitos en el hígado y el torrente sanguíneo pero no contra hipnozoites. La elección del medicamento debe tener en cuenta el destino del viaje y la duración de la estadía, las condiciones médicas concurrentes, el perfil de eventos adversos y el costo.

En pacientes con infección aguda o recurrente por malaria, el tratamiento depende de la especie y del estado de resistencia en el área donde se adquirió la infección. P. falciparum es resistente a la cloroquina en la mayoría de las regiones en las que es endémica y resistente a la mefloquina en partes del sudeste asiático. Por el contrario, los parásitos de la malaria no falciparum no tienen una resistencia sustancial a la mefloquina, y la distribución de la malaria por P. vivax resistente a la cloroquina es limitada, y se produce principalmente en Indonesia y Papua Nueva Guinea. 11 Después de iniciar el tratamiento, se deben obtener frotis de sangre periférica diariamente durante 4 días (la parasitemia se elimina típicamente el día 4), los días 7 y 28 para confirmar la erradicación, y en cualquier momento los síntomas reaparecen, lo que sugiere un fracaso del tratamiento.

En áreas distintas a aquellas con resistencia conocida a la cloroquina, la cloroquina, seguida de un ciclo de primaquina de 14 días para prevenir recaídas posteriores, sigue siendo el tratamiento estándar para la parasitemia de P. vivax.2 Entre los pacientes con una contraindicación para la terapia con primaquina (p. Ej., Mujeres embarazadas o personas con deficiencia de G6PD), el tratamiento con cloroquina sola conlleva un 20% de riesgo de recaída12; la profilaxis extendida con cloroquina puede ofrecerse a pacientes que tienen recaídas frecuentes.

Este caso resalta la importancia de la historia de viajes (reciente y remota) en la construcción del diagnóstico diferencial de una enfermedad febril. Aunque la babesiosis era una posibilidad en este paciente, ya que había viajado solo 3 semanas antes de la presentación a un área en la que la enfermedad es endémica, la consideración de la posibilidad de recaída de la malaria por P. vivax años después de la exposición inicial provocó una revisión cuidadosa del frotis de sangre y condujo rápidamente al diagnóstico correcto y terapia apropiada.

Fuente:

A Chilly Fever

Christin Price, M.D., Cameron Ashbaugh, M.D., Amy Leigh Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2014; 371:1833-1837November 6, 2014DOI: 10.1056/NEJMcps1313772

Referencias

1Long SS. Distinguishing among prolonged, recurrent, and periodic fever syndromes: approach of a pediatric infectious diseases subspecialist. Pediatr Clin North Am 2005;52:811-835