Una mujer de 41 años con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ingresó en el hospital debido a malestar general y dolor torácico y abdominal.
La paciente había estado bien hasta aproximadamente 2 semanas antes de la presentación, cuando desarrolló gradualmente fatiga y malestar general. Una semana antes de la presentación, fue vista en la clínica ambulatoria de este hospital para el seguimiento de rutina del VIH. Informó haber tenido relaciones sexuales sin protección con una nueva pareja masculina VIH positiva 1 mes antes y estaba preocupada por las enfermedades de transmisión sexual. El examen físico fue normal. Un conteo sanguíneo completo, la medición de los niveles de electrolitos, incluido el calcio, y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales; la prueba de ácido nucleico de una muestra de orina fue negativa para Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae; Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
Datos de laboratorio.
Se administraron inmunizaciones para hepatitis A y B, influenza, neumococo y tétanos, difteria y tos ferina combinados.
Durante la semana siguiente, se desarrolló una erupción eritematosa, no pruriginosa y sin dolor sobre el pecho y el abdomen de la paciente, que luego se resolvió espontáneamente en cuestión de horas. Informó episodios de dolor abdominal epigástrico y periumbilical, más intenso por la noche, que la despertaban del sueño; ocasionalmente tenía dolor abdominal breve y agudo en el cuadrante superior derecho. Náuseas ocurrieron de forma intermitente después de comer, sin alteración en el dolor. Aproximadamente 2 días antes del ingreso, se desarrollaron episodios de dolor en el pecho del lado derecho, que aumentaron con el hipo y la inspiración profunda que duraban hasta 12 minutos. En la mañana del ingreso, se despertó con un dolor en el pecho del lado derecho que irradiaba a su brazo izquierdo. El dolor se asociaba con diaforesis transitoria, náuseas y dificultad para respirar. Ella vino a este hospital para su evaluación.
La paciente refirió una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 5 kg durante los 2 meses anteriores y estreñimiento leve durante las 2 semanas anteriores. Ocho años antes del ingreso, se realizó un diagnóstico de infección por VIH tipo 1 (VIH-1) durante una evaluación por adelgazamiento, aftas, pérdida de cabello y malestar general; ha estado recibiendo tratamiento con medicamentos antirretrovirales desde entonces. Cuatro meses antes de la admisión, transfirió su atención a este hospital, y se obtuvieron los resultados de la prueba basal (Tabla 1). También tenía dislipidemia, obesidad, ansiedad, depresión, sinusitis recurrente, dependencia de alcohol y opiáceos, vaginitis por cándida, neuropatía crónica en una distribución de guantes y medias, enfermedad por reflujo gastroesofágico, antecedentes de virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) e infecciones por clamidia, y un historial remoto de procedimientos quirúrgicos para una fractura de fémur y endometriosis. Los medicamentos incluían metadona, lopinavir potenciado con ritonavir, una combinación de tenofovir-emtricitabina, valaciclovir, trazodona, quetiapina y bupropión. Ella era alérgica a las sulfamidas y a la levofloxacina. Era estudiante y vivía en un hogar grupal libre de drogas. Fumaba cigarrillos. Refirió no haber ingerido alimentos crudos, exposición a contactos enfermos o animales, o viajes recientes.
En el examen, la paciente era obesa; Los signos vitales y el examen eran normales. Un electrocardiograma reveló ritmo sinusal a una frecuencia de 61 latidos por minuto, con anormalidades anteriores del segmento ST y de la onda T similares a las observadas en un trazado anterior. Un conteo sanguíneo completo y un conteo diferencial de glóbulos blancos fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de electrolitos, nitrógeno ureico, creatinina, glucosa, calcio, magnesio, fósforo, proteínas totales, albúmina, globulina, hierro, capacidad de unión al hierro, creatina quinasa. isoenzimas, troponina I y troponina T; Las pruebas de anticuerpos antinucleares y antimitocondriales fueron negativas. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. El examen toxicológico de la sangre y la orina fueron negativos. Los resultados de la ecografía de abdomen mostraron un conducto biliar común dilatado, pero por lo demás fueron normales, sin evidencia de dilatación del conducto biliar intrahepático o signo sonográfico de Murphy (sensibilidad localizada sobre la vesícula biliar). La prueba de gonadotropina coriónica humana en orina fue negativa. El análisis de orina reveló orina turbia anaranjada con 1+ bilirrubina, 1+ albúmina, 2+ urobilinógeno y 3 a 5 glóbulos rojos y 0 a 2 glóbulos blancos por campo de alta potencia, con mucina, pocas células escamosas y bacterias presentes.
Se realizaron procedimientos de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta mujer de 41 años con infección por VIH-1 bien controlada presentaba náuseas y dolor abdominal, entre otros síntomas inespecíficos. En la evaluación en serie, los valores de laboratorio fueron notables por una elevación repentina en los niveles de aminotransferasa hepática y un tiempo prolongado de protrombina. No hubo signos de encefalopatía, y la coagulopatía inicialmente no cumplía con los criterios de insuficiencia hepática aguda, que especifican una proporción internacional normalizada para el tiempo de protrombina mayor de 1.5. Los diagnósticos diferenciales de la enfermedad hepática aguda de esta paciente incluye causas vasculares, tóxicas, metabólicas e infecciosas, que sobre la base de los datos de laboratorio presentados, pueden ser clínicamente indistinguibles. Sin embargo, la probabilidad relativa de cada tipo de causa puede inferirse de las características de la historia y de la presentación.
HEPATITIS ISQUÉMICA
El patrón predominantemente hepatocelular de la lesión hepática argumenta contra ciertos insultos que produciría un patrón colestático, como la colestasis intrahepática del embarazo. Sin embargo, la lesión hepática aguda de la magnitud vista en esta paciente puede ocurrir como resultado de isquemia causada por congestión hepática o disminución de la perfusión.
Las complicaciones trombóticas son frecuentes en personas con infección por VIH-1, 1 y por lo tanto, el síndrome de Budd-Chiari y la trombosis de la vena porta deberían ser considerados. El síndrome de Budd-Chiari es más común en mujeres, especialmente durante el embarazo, pero esta paciente no estaba embarazada y no tenía evidencia de hepatomegalia o ascitis que frecuentemente acompaña a la obstrucción del flujo hepático.
La hepatitis isquémica también puede ocurrir en asociación con vasoconstricción aguda (p. ej., la que causa el consumo de cocaína) o la hipotensión prolongada, especialmente en personas con hepatopatía preexistente o hepatopatía congestiva. Sin embargo, no se sabía que esta paciente tuviera estos factores de riesgo, y no había otra evidencia de hipoperfusión de otrosórganos, como necrosis tubular aguda del riñón La paciente refirió dolor atípico en el pecho con un componente pleurítico; una gran embolia pulmonar podría causar hipoperfusión y congestión hepática debido a hipertensión pulmonar, pero los signos vitales normales argumentan en contra de este diagnóstico. El dolor torácico del lado derecho sería poco frecuente en una hepatitis aguda.
HEPATITIS AUTOINMUNE
¿Podría este paciente haber tenido un brote de hepatitis autoinmune? No se sabía que los niveles de aminotransferasa hepática estuvieran elevados antes de esta presentación, lo que hace improbable la lesión autoinmune. Esta paciente tenía un título para el anticuerpo anti-músculo liso de 1:40, que no es muy específico a ese nivel bajo. Sospecho que el nivel de globulina total fue elevado, lo que se considera una característica clave de la hepatitis autoinmune. Sin embargo, este hallazgo es mucho menos específico en una persona con infección crónica por VIH-1, debido a su hiperglobulinemia policlonal asociada.
LESIÓN HEPÁTICA TÓXICA
En este caso, las consideraciones no infecciosas más importantes son las posibles lesiones tóxicas causadas por los medicamentos recetados conocidos o por el uso no informado de alcohol, acetaminofeno o productos herbarios. Las múltiples vacunas que la paciente recibió recientemente no son probablemente responsables, y el examen toxicológico no reveló alcohol, cocaína o acetaminofén. Entre los medicamentos recetados, los antibióticos y las terapias antirretrovirales se asocian más comúnmente con la lesión hepática. En los 2 meses previos a la presentación, la paciente pudo haber recibido amoxicilina con clavulanato, una causa bien conocida de lesión hepatocelular relacionada con alelos HLA específicos.2 La mayoría de los medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar la infección por VIH-1, incluidos lopinavir potenciado con ritonavir y la combinación tenofovir emtricitabina, se las ha involucrado en la lesión hepática, que a menudo se manifiesta como elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas. Por lo general, la lesión hepática ocurre dentro de los primeros meses después del inicio de los medicamentos antirretrovirales, 3 y que yo sepa, no hubo cambios recientes en el régimen de este paciente. No obstante, sería tentador detener la administración de medicamentos antirretrovirales, dada la gravedad de su presentación.
CAUSAS INFECCIOSAS DE HEPATITIS
Aunque hay muchas causas infecciosas de lesión hepática, sobre la base del estado inmunológico de la paciente y el historial de exposición, me centraría en solo algunas. A pesar de albergar el VIH-1, logró la supresión viral y mantuvo el recuento de células T CD4 + dentro del rango normal, lo que hace improbable las infecciones oportunistas. No tenía antecedentes de viaje que nos llevara a considerar las enfermedades tropicales. La hepatitis sifilítica es una preocupación, dado su historial de relaciones sexuales sin protección y una erupción evanescente, aunque una prueba rápida de reaginas plasmáticas negativa 1 semana antes de la presentación hace que este diagnóstico sea poco probable.
HEPATITIS VIRAL
Se ha informado de lesiones hepáticas en la medida observada en esta paciente en infecciones primarias por virus de Epstein-Barr (VEB) y citomegalovirus (CMV); sin embargo, se sabía que esta paciente había tenido una infección previa por CMV, y dada su edad, es muy probable que haya adquirido EBV previamente. La reactivación de cada uno de los siguientes virus se ha descrito como una causa de hepatitis, particularmente en huéspedes inmunosuprimidos: EBV, CMV, virus varicela-zoster, HSV tipo 1 (HSV-1) y HSV-2. Tal reactivación sería inesperada en esta paciente debido a su infección por VIH-1 bien controlada, el recuento normal de células T CD4 + y el uso de valaciclovir profiláctico. La ausencia de una erupción vesicular acompañante también argumenta contra el VHS diseminado o el virus varicela-zoster. Si el diagnóstico no se hizo evidente y la condición de la paciente empeoró, se debería haber considerado una biopsia del hígado para buscar inclusiones virales características y tinción de antígeno viral que son características de estas infecciones virales.
Los virus de la hepatitis A, B y C (VHA, VHB y VHC, respectivamente) son consideraciones primarias para cualquier manifestación de daño hepático agudo. Recientemente se le hicieron pruebas a la paciente para detectar los tres virus, lo que sugiere que no había estado expuesta a ellos en el pasado y, por lo tanto, era potencialmente susceptible a la infección de cada virus. La sobreinfección por hepatitis delta ocurriría solo en asociación con una infección por VHB preexistente o actual. La infección por hepatitis E es extremadamente improbable en esta región de los Estados Unidos.
El VHA se adquiere a través de una ruta de transmisión fecal-oral. Es muy probable que la infección por VHA sea sintomática en adultos, una característica consistente con la presentación de este paciente, y se han descrito erupciones evanescentes durante la enfermedad. La infección por VHA es relativamente poco frecuente en Massachusetts, y su incidencia continúa disminuyendo en todo Estados Unidos. La paciente no informó un historial de viaje a áreas donde el VHA es endémico, aunque sería prudente investigar si algún contacto cercano regresó de dichas regiones y la infectó secundariamente. Además, las vacunas recientes de la paciente reducen su riesgo de contraer la infección por el VHA, ya que la administración de la vacuna incluso después de una exposición se asocia con una disminución de la enfermedad sintomática. Si el virus está aislado de las heces.
En los Estados Unidos, el VHB generalmente se adquiere por vía parenteral o sexual. En contraste, la transmisión perinatal del virus es común y la enfermedad es endémica en áreas sin acceso a estrategias profilácticas. Se observa que la pareja sexual reciente del paciente es VIH positiva, pero se desconoce su estado de VHB; Dado que estos dos virus comparten factores de riesgo para la adquisición, es posible la coinfección. Es probable que los adultos con infección aguda por VHB se presenten sintomáticamente. En esta paciente, el uso regular de tenofovir y emtricitabina, que son activos contra el VIH-1 y el VHB, hace poco probable un diagnóstico de infección por VHB.
El VHC comparte rutas de transmisión con el VIH y, por lo tanto, la coinfección es común. Hasta el 25% de las personas con VIH-1 también están infectadas con el VHC.5 Los datos de vigilancia en Massachusetts muestran un aumento en el número de casos de VHC durante la última década, 6 mientras que la incidencia de VHA y VHB ha disminuido drásticamente. El VHC se transmite de manera más eficiente a través de la sangre, y el modo habitual de transmisión es compartir la parafernalia relacionada con el uso de drogas inyectables, un comportamiento que a veces los pacientes no informan a sus proveedores. Dado el informe de relaciones sexuales sin protección, ¿podría haber ocurrido transmisión sexual en este caso? Aunque la transmisión sexual del VHC a través de las superficies mucosas es ineficiente, una confluencia de factores puede haber facilitado el proceso. Primero, es más probable que la pareja sexual albergue el VHC crónico que el VHC crónico en la sangre y, por lo tanto, en el semen. En segundo lugar, la infección por VIH-1 en cualquiera de las parejas aumenta la probabilidad de transmisión del VHC. 7 7
En contraste con la presentación de este paciente, la infección aguda por VHC se asocia con mayor frecuencia con pocos o ningún síntoma. Por lo tanto, los pacientes infectados rara vez buscan atención médica, 8 y el diagnóstico puede perderse fácilmente, a menos que haya un alto índice de sospecha. Ninguna prueba de laboratorio define esta etapa de infección, ya que las pruebas de anticuerpos contra el VHC pueden ser negativas al mismo tiempo que las pruebas de ARN del VHC son positivas (el período de ventana infecciosa de seronegatividad); los niveles de ARN del VHC en suero hepático pueden ser bajos o incluso indetectables. 10 Por lo tanto, incluso si una prueba de anticuerpos contra el VHC es negativa, se debe evaluar la detección molecular del ARN del VHC. Si se detecta ARN del VHC y se sigue la seroconversión del VHC, se establece el diagnóstico de infección aguda por el VHC.
Aunque la lesión hepática inducida por amoxicilina-clavulanato es una consideración, la hepatitis viral sigue siendo el diagnóstico más plausible. Dada la baja probabilidad de infección con VHA o VHB, la infección aguda por VHC es el diagnóstico más probable en este caso.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO:
INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Las pruebas de laboratorio iniciales no dieron un diagnóstico específico y se realizó una biopsia hepática. La muestra de biopsia se caracteriza por una hepatitis severamente activa (Figura 1A).
FIGURA 1
Muestra de biopsia de hígado.
Se observa hepatitis muy activa que afecta tanto a los tractos portal como a los lóbulos hepáticos (Panel A). El parénquima hepático revela un desorden lobular, un infiltrado inflamatorio mixto y cuerpos acidófilos (Panel B, flechas). La formación acinar y las mitosis ocasionales (Panel C, flecha) indican daño hepático con regeneración.
Los tractos portal se expanden mediante un infiltrado inflamatorio y, lo que es más importante, hay inflamación lobular difusa. Los hepatocitos muestran desorden lobular (Figura 1B), con un infiltrado que consiste en linfocitos, eosinófilos dispersos, neutrófilos y células plasmáticas. Varios cuerpos acidófilos (que indican necrosis de hepatocitos) están presentes en toda la muestra. La formación de acinos, manifestada por una agrupación de células, y mitosis ocasionales (Figura 1C) indican daño hepático y posterior regeneración. La tinción periódica con ácido-Schiff con diastasa resalta numerosos macrófagos cargados de ceroides a lo largo de los lóbulos, lo que indica que los macrófagos han estado envolviendo los restos celulares de los hepatocitos dañados y moribundos.
La interpretación de la muestra de biopsia hepática debe considerarse junto con la información clínica, incluidos los antecedentes de viaje, la historia social, los estudios serológicos y el estado inmunitario del paciente. Los pacientes con daño hepático debido a infección primaria por CMV o EBV probablemente tendrían manifestaciones sistémicas que eclipsarían la hepatitis. Las muestras de biopsia de hígado infectado con EBV generalmente tienen una apariencia menos dañada que las muestras afectadas por otras causas, y clásicamente tienen un infiltrado linfocítico sinusoidal con un patrón de "cordón de cuentas". Se pueden ver inclusiones virales en hepatocitos infectados con CMV o HSV, aunque los hígados infectados con HSV tienden a mostrar más necrosis zonal. Puede observarse un infiltrado prominente de células plasmáticas con marcada inflamación y necrosis periportal en la hepatitis autoinmune, pero los hallazgos en el examen de muestras de biopsia deben correlacionarse con los resultados de las pruebas serológicas. Las reacciones farmacológicas tienen apariencias variables en las muestras de biopsia hepática, pero tienden a incluir eosinófilos prominentes con o sin granulomas, dilatación sinusoidal, colestasis y cambio graso. En este caso, una tinción inmunohistoquímica para HSV-1 y HSV-2 fue negativa, al igual que una tinción para CMV y la hibridación in situ para EBV.
Los resultados serológicos del paciente son consistentes con la vacunación reciente con la vacuna contra la hepatitis A y no muestran evidencia de infección por hepatitis B. Aunque la prueba de anticuerpos contra el VHC no fue inicialmente reactiva, una prueba posterior de ARN del VHC fue positiva, con una carga viral de más de 700,000 UI por mililitro de plasma. Después de la recuperación espontánea y la normalización de los resultados de las pruebas de función hepática, el paciente se sometió a seroconversión, con la aparición de una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC. En general, la inflamación panlobular del paciente en el examen de la muestra de biopsia hepática y la seroconversión de anticuerpos contra el VHC son diagnósticos de una infección aguda por VHC.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
El diagnóstico de VHC agudo, más a menudo definido como infección en los últimos 6 meses, tiene varias implicaciones inmediatas y a más largo plazo para este paciente. En comparación con otras causas virales de hepatitis, la infección aguda por VHC rara vez es fulminante. Esta paciente tiene la oportunidad de eliminar espontáneamente el virus de su cuerpo y no tener más riesgo de enfermedad hepática relacionada con el VHC. Varios factores influyen en si ella logrará este resultado. Aunque el VIH preexistente puede disminuir su probabilidad de recuperación espontánea, varios otros factores son predictores positivos de eliminación viral: sexo femenino, 11 mantenimiento de un recuento alto de células T CD4 +, 12 y enfermedad muy sintomática13. Si el virus no desaparece, ella tiene un riesgo sustancial futuro de enfermedad hepática relacionada con el VHC debido a la fibrosis acelerada asociada con la coinfección por VIH-1.5 El tiempo hasta el desarrollo de la cirrosis puede ser sustancialmente más corto que para un paciente VIH negativo. Por lo tanto, la eliminación viral es el resultado deseado, independientemente de si se logra espontáneamente o con tratamiento. Finalmente, dado que el examen de la muestra de biopsia no reveló características específicas para los efectos tóxicos de las drogas, y dado que existe un diagnóstico alternativo, los medicamentos antirretrovirales del paciente deben reiniciarse, especialmente porque la infección por VIH-1 no tratada es un cofactor probable en la aceleración de la fibrosis.
¿Debe este paciente ser tratado por infección aguda por VHC? Una gran cantidad de evidencia sugiere que el tratamiento de pacientes con VHC durante la etapa aguda de la infección es beneficioso. El objetivo de la terapia antiviral es inducir una respuesta virológica sostenida, generalmente definida como un nivel sérico indetectable de ARN del VHC 24 semanas después del cese del tratamiento. Una respuesta virológica sostenida se considera duradera, y un paciente con una respuesta sostenida se considera curado. El tratamiento con interferón alfa pegilado con o sin ribavirina es exitoso en al menos el 60% de los casos15,16. Esta tasa de éxito es notable en comparación con las bajas tasas de respuesta observadas en personas con infección crónica por VIH-1 y genotipo 1 del VHC.17- 19 Los inhibidores de la proteasa específicos del VHC, cuando se combinan con interferón alfa pegilado y ribavirina, se asocian con mayores tasas de curación del genotipo 1 del VHC crónico (aproximadamente 70% para personas sin VIH) pero son costosos y tienen efectos tóxicos adicionales. Estos inhibidores de la proteasa específicos del VHC también tienen interacciones farmacológicas con varios fármacos antirretrovirales a través del sistema citocromo P-450.
Aunque el tratamiento inmediato de la infección aguda por el VHC generalmente se considera aceptable, en este caso hay varias razones convincentes por las que puede ser prudente observar y esperar. La terapia con interferón alfa se asocia con efectos secundarios clínicamente significativos. Además, si le damos algo de tiempo a esta paciente, el virus puede desaparecer espontáneamente, evitándole los posibles efectos tóxicos de la terapia. Un factor pronóstico que puede valer la pena es la detección de un polimorfismo de un solo nucleótido relacionado con la subunidad beta del gen interleucina-28 (IL28B), que se ha implicado en la eliminación espontánea del virus. 10 Este paciente tiene varios predictores de aclaramiento espontáneo; por lo tanto, retrasaría el inicio de la terapia y observaría durante aproximadamente 12 semanas, con mediciones secuenciales de los niveles de ARN del VHC. También consideraría probar el polimorfismo IL28B.
SEGUIMIENTO
No se inició un tratamiento específico para la infección por VHC, y los niveles de aminotransferasa hepática alcanzaron su punto máximo entre 2000 y 3000 U por litro y luego disminuyeron espontáneamente a la normalidad durante las siguientes 4 a 6 semanas. Se realizó el genotipo del VHC y se identificó la infección por el genotipo 1. Las mediciones de ARN del VHC disminuyeron posteriormente a niveles indetectables. Durante la presentación aguda del paciente, se suspendieron los medicamentos antirretrovirales para evitar daños hepáticos adicionales relacionados con los medicamentos. El tratamiento del VIH se reinició aproximadamente 5 semanas después, cuando los niveles de aminotransferasa hepática se habían normalizado. Durante la interrupción de la terapia contra el VIH, el nivel de ARN del VIH aumentó a más de 100,000 copias por mililitro de plasma, pero disminuyó rápidamente después de reiniciar el tratamiento. Durante los siguientes 3 años, el paciente permaneció bien, los niveles de ARN del VHC fueron indetectables repetidamente y los resultados de las pruebas de función hepática se mantuvieron normales.
PREGUNTAS
- ¿Cuánto podemos confiar en un resultado que muestre un nivel indetectable de ARN del VHC?
Dado que el aclaramiento puede ser transitorio, se debe obtener un mínimo de dos mediciones con un intervalo de hasta 6 meses para confirmar el aclaramiento. Verificaría aún más regularmente y durante más tiempo para confirmar el aclaramiento, tanto para la recaída como para la posibilidad de reinfección.
- ¿Tienen los pacientes con eliminación espontánea del VHC una mayor probabilidad de eliminación del virus si se reinfectan?
Hay evidencia de que en pacientes con eliminación espontánea del VHC, se generan respuestas de células T de memoria que ayudarían a eliminar un segundo desafío.20 Dada la diversidad sustancial de secuencias entre las cepas del VHC, esperaría que esto sea más probable si hubo reinfección con una cepa de virus similar del mismo genotipo o subtipo. Esta paciente tuvo la suerte de que su infección por el VHC desapareciera espontáneamente, pero en el futuro debería ser monitoreada para detectar reinfección.
DIAGNOSTICO ANATOMICO
INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C CARACTERIZADA POR INFLAMACIÓN PANLOBULAR Y SEROCONVERSIÓN DE ANTICUERPOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.
Traducción de:
“A 41-Year-Old Woman with Malaise and Chest and Abdominal Pain”
Arthur Y. Kim, M.D., and Roseann I. Wu, M.D., M.P.H.
N Engl J Med 2013; 369:2138-2145November 28, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1209651
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