En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Un hombre de 55 años de edad fue evaluado en consultorio después de regresar de una visita de 5 meses a Pakistán. Informó una historia de 3 meses de fiebres intermitentes y fatiga sin sudores nocturnos, pérdida de peso, dolor de cabeza, tos, diarrea, rash, disuria o artralgias. Sus signos vitales y el examen físico eran normales.
PONENTE
El diagnóstico diferencial para fiebre y fatiga es amplio. La nueva aparición de fiebre después de un viaje internacional prioriza la posibilidad de un proceso infeccioso. Infecciones que son endémicas en Pakistán y que pueden causar una enfermedad febril prolongada e indiferenciada incluye tuberculosis, infección visceral por leishmania, brucelosis y fiebre recurrente. Además de las infecciones, el diagnóstico diferencial debe incluir enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes, cáncer y reacciones inducidas por fármacos.
EVOLUCIÓN
El paciente había nacido y se había criado en Pakistán y había emigrado a la Región atlántica media de los Estados Unidos en sus 30 años. Su historia médica incluía enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Sus medicamentos incluían losartán, aspirina, clopidogrel, metoprolol, pravastatina, y nitroglicerina sublingual según necesidad. No tenía antecedentes familiares de cáncer o enfermedad autoinmune. Era propietario de un restaurante retirado, y tenía un historial de tabaquismo de 60 paquetes-años pero había dejado de fumar 12 años antes. Él estaba en una relación monogámica con su esposa. Refirió que no consumía mucho alcohol ni usaba drogas ilícitas.
PONENTE
Dada la duración de los síntomas, sería poco probable que una infección adquirida en la región del Atlántico medio, como la enfermedad de Lyme, la babesiosis o ehrlichiosis, sea la causa de sus síntomas. Una tuberculosis latente, adquirida antes de la inmigración, podría haberse reactivado varias décadas después. Él no tiene factores de riesgo para la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y sus medicamentos enumerados no están comúnmente asociados con fiebre inducida por medicamentos. El cáncer también debe considerarse como una causa de fiebre aislada, especialmente teniendo en cuenta su historial de tabaquismo.
EVOLUCIÓN
Múltiples cursos ambulatorios de agentes antibióticos, que incluían azitromicina, levofloxacina, y amoxicilina, cada uno tomado por hasta 7 días, fueron recetados, pero la fiebre no se resolvió.
PONENTE
Debe evitarse la antibioticoterapia en un paciente estable con fiebre de origen desconocido porque podría ocasionar efectos secundarios no deseados, tratamiento parcial o disminución rendimiento de pruebas de diagnóstico. Cursos cortos de monoterapia con los agentes que recibió no se espera que erradiquen las infecciones que más probablemente expliquen su fiebre prolongada.
EVOLUCIÓN
Cinco meses después, el paciente regresó a la consulta y refirió tener fiebres diarias, fatiga continua, había aparecido sudoración nocturna profusa que lo obligaba a cambiar la ropa de cama, tos improductiva y mialgias. Su temperatura era 38.4 ° C. Su pulso era de 116 latidos por minuto, la TA 124/88 mm Hg y frecuencia respiratoria 16 con saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba aire ambiente. El paciente fue referido al departamento de emergencia. Allí impresionaba incómodo, el examen cardíaco, respiratorio, abdominal, neurológico, cutáneo y musculoesquelético fueron normales.
Los electrolitos séricos, función renal y el análisis de orina fue normal. La aspartato aminotransferasa era de 119 U por litro (rango normal, 0 a 37), y la alanina aminotransferasa 48 U por litro (rango normal, 0 a 40); la FAL, y la bilirrubina fueron normales. El recuento de glóbulos blancos era 3410 por milímetro cúbico (56% neutrófilos, 18% linfocitos, 25% monocitos, menos de 1% de eosinófilos). La hemoglobina era de 13.1 g por decilitro, el VCM de 86.0 fl, y el recuento de plaquetas fue 127,000 por milímetro cúbico. La VSG fue de 37 mm por hora (normal 1 a 20), y el nivel de proteína C-reactiva de 2.9 mg por decilitro (valor normal, <0.5). La radiografía de tórax fue normal.
PONENTE
Las citopenias despiertan preocupación con respecto a mielosupresión o infiltración de la médula ósea, esta última podría ser causada por tuberculosis, micosis diseminada, cáncer metastásico o cáncer hematológico. La consideración de ciertas enfermedades infecciosas está influenciada por factores del huésped y sobre todo exposiciones. La brucelosis puede tener un curso prolongado de varios meses a un año o más, y se manifiesta como fiebre, fatiga, sudores nocturnos, y a menudo artralgia o hepatoesplenomegalia. Los pacientes deben ser interrogados con respecto al contacto con animales infectados o consumo de productos lácteos no pasteurizados. Fiebre Q, causada por Coxiella burnetii, también puede manifestarse como una enfermedad febril prolongada en personas sin exposición conocida a animales de granja infectados.
Otras condiciones que podrían explicar la fiebre y pancitopenia incluyen linfohistiocitosis hemofagocítica, lo que puede complicar el curso de una infección o trastorno linfoproliferativo, y lupus eritematoso sistémico. Las vasculitis asociadas a ANCA tienen una predilección particular por el tracto respiratorio superior e inferior y pueden causar tos, disnea y hemoptisis además de fiebre. Aunque la ausencia de disnea y hemoptisis en este paciente no excluye este diagnóstico, la radiografía de tórax normal y nada especial en el análisis de orina lo hace menos probable.
EVOLUCIÓN
El paciente fue ingresado en el hospital. Se llevaron a cabo cultivos de sangre y de esputo inducido. Se comenzó con ampicilina-sulbactam y vancomicina. El nivel de fósforo sérico era de 3.9 mg/dl (normal, 2.7 a 4.5 mg/dl), y el nivel de ácido úrico era 5.7 mg/dl (normal 3.5 a 7.2 mg/dl). El nivel de haptoglobina fue de 55 mg/dl (normal, 36 a 195) y la ferritina fue de 508 ng por mililitro (normal, 30 a 400). El nivel de creatina quinasa en suero fue 92 U por litro (normal, 24 a 195), y el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) fue de 1942 U por litro (rango normal, 118 a 273). Los cultivos de bacterias en sangre, esputo, y heces fueron estériles. Una PCR para influenza tipo A y B fue negativo. VIH, anticuerpo para hepatitis C y antígeno de superficie de hepatitis B y anti HBc fueron negativas. Una tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes y una PCR para Mycobacterium tuberculosis en esputo fueron negativas, como fue un ensayo de liberación de interferón-γ. Un frotis de sangre periférica mostró linfocitos atípicos reactivos ocasionales, y trombocitopenia. Una electroforesis de proteínas séricas y cadenas ligeras libres fueron normales.
PONENTE
El ensayo negativo de liberación de interferón-γ y las tinciones para bacilos acidorresistentes negativos no excluyen tuberculosis activa. De las pruebas mencionadas, la PCR tiene la mayor sensibilidad y especificidad; sin embargo, el estándar diagnóstico sigue siendo el cultivo.
Aunque los hallazgos son inespecíficos, una elevación de LDH con fiebre y citopenias puede indicar un linfoma Las imágenes serían útiles en busca de linfadenopatía o un foco de infección. Los tumores sólidos causan fiebre con menos frecuencia. Aunque la gran mayoría de las leucemias se manifiestan con células malignas circulantes, su ausencia en el frotis no excluye ulteriores evaluaciones. Un aspirado y biopsia de médula ósea serían las mejores pruebas de diagnóstico y las muestras deben ser enviadas para cultivo y tinciones para micobacterias y hongos patógenos. Una endocarditis subaguda con cultivos negativos (por ejemplo, C. burnetii y especies de brucella) también deben considerarse, dado los síntomas prolongados del paciente.
EVOLUCIÓN
Una tomografía computarizada (TC) del tórax, abdomen, y pelvis con el uso de material de contraste no reveló anormalidades parenquimatosa, linfadenopatía, o absceso Un ecocardiograma transtorácico mostró un posible engrosamiento de la valva anterior de la mitral y una masa cuestionable en la válvula tricúspide; un ecocardiograma transesofágico no mostró vegetaciones ni masas.
El nivel de beta-d-glucano era normal. Pruebas de PCR en suero para citomegalovirus, parvovirus y Tropheryma whipplei fueron negativos. Anticuerpos a Brucella, Leishmania, Legionella pneumophila IgM, Entamoeba histolytica y Francisella tularensis fueron negativos. Títulos de anticuerpos Coxiella IgG fase II estaban elevados a 1:16.
FAN, FR, anti ADN bicatenario, Ac anti-mitocondriales, anti-músculo liso, ANCA c y p, y las pruebas directas de Coombs fueron todas negativas. Los antibióticos se suspendieron después de que los cultivos de sangre fueron negativos durante 48 horas. Aunque la fiebre no se resolvió, fue dado de alta del hospital con seguimiento ambulatorio.
PONENTE
La infección fue considerada la causa más probable de fiebre en este paciente debido a su viaje anterior, sin embargo, las pruebas para múltiples patógenos infecciosos no fueron reveladores. El diagnostico de infección de coxiella se realiza sobre la base de resultados de PCR o títulos de anticuerpos más definitivos que reflejan cualquiera de las dos fases antigénicas de respuesta de anticuerpos (un título de IgG en fase I de> 1: 800 o un título de IgG de fase II de> 1: 128 o un aumento por un factor de 4 en el título de IgG de fase II). Hay que repetir las pruebas serológicas en aproximadamente 3 semanas. Los hemocultivos negativos y los resultados del ecocardiograma, junto con la ausencia de factores de riesgo y la falta de hallazgos sugestivos en examen físico, descarta endocarditis.
Una enfermedad reumatológica es menos probable, dado la ausencia de características clínicas identificables y las pruebas serológicas negativas. En adultos mayores de 50 años de edad, arteritis de células gigantes es posible y puede manifestarse como fiebre, tos y fatiga. La enfermedad de Still de inicio en adultos es una reconocida causa de fiebre de origen desconocido pero típicamente afecta a adultos en la segunda a cuarta décadas de vida y comúnmente se manifiesta con rash evanescente, artralgia y leucocitosis, que están ausentes en este paciente.
EVOLUCIÓN
Dos meses después, el paciente regresó para seguimiento y refirió tener fiebres diarias en curso, fatiga, escalofríos, sudores nocturnos, disminución del apetito, y tos no productiva. Cultivos de sangre y esputo fueron negativos para micobacterias a las 6 semanas.
El recuento de glóbulos blancos era de 2800 por milímetro cúbico. El nivel de hemoglobina fue de 11.3 g por decilitro, y el recuento de plaquetas fue de 138,000 por milímetro cúbico. El nivel de ferritina fue de 700 ng por mililitro, y el resto de los estudios de hierro fueron normales. Se repitieron las pruebas serológicas para coxiella que mostraron un título de anticuerpos IgG fase I de 1:16 y título de anticuerpos de fase II negativos. Los síntomas del paciente no se resolvieron después de un ciclo de 14 días de doxiciclina. La biopsia de la arteria temporal no reveló evidencia de arteritis.
PONENTE
Los resultados de las pruebas serológicas descartan la fiebre Q. Dada su pancitopenia progresiva, una PAMO y biopsia están indicadas para evaluar un proceso infiltrativo como la leucemia o linfoma, que puede manifestarse con citopenias y fiebre en ausencia de anormalidades en el examen físico o radiografía.
EVOLUCIÓN
La PAMO y biopsia de médula ósea mostraron las tres líneas hematopoyéticas. No había tumor, eritrofagocitosis, o granulomas. Una citometría de flujo fue negativo para células fenotípicamente anormales y no revelaron evidencia de clonalidad.
Una tomografía de emisión de positrones de cuerpo entero (PET)/ TAC fue negativa para la ganglios linfáticos patológicos así como para lesiones ávidas de 18F-fluorodeoxiglucosa.
Cuatro meses más tarde (14 meses después del inicio de la fiebre), el paciente comenzó con dolor abdominal, saciedad temprana, náuseas y distensión abdominal. Continuó teniendo fiebre diaria, sudores nocturna, fatiga y tos. Pasaba la mayor parte del día en la cama. Su familia notó olvidos intermitentes, y fue readmitido en el hospital. En la admisión, su temperatura era de 39.3 ° C, y tenía un pulso de 100 latidos por minuto, una TA de 115/69 mm Hg, una frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno del 92% respirando aire ambiente. El examen reveló un hombre de aspecto cansado con distensión abdominal. Había dolor leve sobre el cuadrante superior izquierdo sin rebote o defensa.
El bazo no era palpable. Tenía dificultad para recordar detalles de su historial médico, y se necesitaban varias indicaciones para que él completara tareas simples. Un examen neurológico detallado no fue realizado. Él no tenía rash. El recuento de glóbulos blancos era de 1900 por milímetro cúbico (70% neutrófilos, 12% linfocitos, 10% monocitos, 6% de bandas, 2% de metamielocitos y 0% de eosinófilos). El nivel de hemoglobina era de 9.8 g/dl, el recuento de plaquetas es de 44,000/mm3, y el nivel de LDH 2475 U por litro. La FAL era de 97 U por litro, aspartato aminotransferasa de 89 U por litro, y alanina aminotransferasa 30 U por litro, bilirrubina 0.5 mg/dl. El recuento de reticulocitos fue del 1.7% (normal, 0.5 a 1.8). Se repitió la TC tóraco-abdómino-pélvica con contraste reveló esplenomegalia leve sin linfadenopatías (Fig. 1).
Figura 1. Imágenes de CT del abdomen y la pelvis mostrando esplenomegalia.
El panel A muestra la vista axial, y el panel B la coronal. L denota a la izquierda y R a la derecha.
PONENTE
Desde la última evaluación del paciente, aparecieron esplenomegalia, confusión con dificultad para responder a las preguntas, junto con empeoramiento de la pancitopenia, elevaciones leves persistentes de las enzimas hepáticas, y un nivel notablemente alto de LDH. Una amplia evaluación para enfermedades infecciosas y reumatológicas no han ayudado a encontrar el diagnóstico. El cáncer, particularmente linfoma, sigue siendo una consideración. La participación multisistémica por linfoma puede explicar infiltración en el hígado, el bazo, y sistema nervioso central, produciendo elevación enzimática, esplenomegalia y confusión. Se esperarían hallazgos en las imágenes PET-CT con la gran mayoría de los linfomas agresivos, aunque estos hallazgos pueden estar ausentes en linfomas sistema nervioso central, linfomas cutáneos o intravasculares. No hay erupción para sugerir linfoma cutáneo. Un examen neurológico cuidadoso está justificado. Una biopsia de piel para buscar posible linfoma intravascular debería ser la próxima prueba de diagnóstico.
EVOLUCIÓN
Tres muestras de biopsia de piel se obtuvieron al azar en la parte superior izquierda del brazo, el abdomen y muslo izquierdo. Examen patológico reveló linfoma de células B intravascular en todas las muestras (Figura 2).
Figura 2. Células malignas en muestras de biopsia de piel.
El panel A muestra tinción con hematoxilina y eosina de una biopsia de piel muestra células B malignas grandes dentro de la luz de los pequeños vasos. El panel B muestra la tinción de CD20 (marrón) de una muestra de biopsia de piel que muestra que las células malignas son CD20-positivas.
EVOLUCIÓN
El paciente fue transferido a un centro de oncología y comenzó a recibir rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Completó seis ciclos de terapia y tuvo una remisión completa. Su energía y el apetito volvió a la normalidad. La repetición de la biopsia de piel obtenidas después de la finalización de la terapia fue negativa para linfoma intravascular. Un año después del diagnóstico, permaneció afebril y no tenía fatiga, tos, confusión, olvido, o síntomas abdominales.
COMENTARIO
Un viajero febril que regresa de un viaje al extranjero la mayoría de las veces ha adquirido una infección.1 En este paciente, que presentó fiebre después de viaje a Pakistán, se realizaron extensos estudios de diagnóstico, sin la identificación de una causa infecciosa u otro diagnóstico. El posterior desarrollo de síntomas B de empeoramiento (es decir, pérdida de peso, sudores nocturnos y fiebre) y manifestaciones multisistémicas, incluida pancitopenia, esplenomegalia y un alto nivel de LDH sérica, sugirió fuertemente un proceso linfoproliferativo. Con un frotis de sangre periférica no revelador, médula ósea, y estudios de imágenes, se realizó en última instancia una biopsia de piel al azar, lo que produjo el diagnóstico de linfoma intravascular.
El linfoma intravascular es un raro subtipo de linfoma difuso de células B grandes extraganglionar.2 La incidencia en los Estados Unidos es menos de 1 caso por cada 10 millones de personas, pero ha ido en aumento, posiblemente debido a una mayor conciencia ya que este cáncer fue categorizado como una entidad distinta en 2007.3 La mediana de edad de los pacientes en el momento del diagnóstico es de 67 años, y el linfoma intravascular se produce a tasas similares entre los hombres y mujeres.4,5 No se conocen factores de riesgo.
El linfoma intravascular es tratable6. Un estudio retrospectivo que involucró a 106 pacientes mostró una tasa de supervivencia libre de progresión del 56% y una tasa de supervivencia global del 66% a los 2 años entre pacientes que habían sido tratados con rituximab conteniendo regímenes de quimioterapia (por ejemplo, R-CHOP) .6
No ha habido ensayos controlados aleatorios de terapia para esta condición. Sin diagnosticar, sigue un curso fatal.6
El linfoma intravascular se manifiesta característicamente como fiebre, fatiga pronunciada, disminución del apetito y una disminución en el estado funcional.5 La variación geográfica en el fenotipo ha sido observado en series que se han informado de países asiáticos y occidentales, que en agregado ha incluido aproximadamente 200 pacientes.5,7-10 Hemofagocitosis y una más rápida evolución se han informado en centros asiáticos,
Considerando la participación cerebral y pulmonar son más comunes en los centros occidentales.5,7-10 Muchos de los sistemas de órganos pueden estar involucrados. La infiltración del sistema nervioso central ocurre en 25 a 76% de los pacientes y puede dar lugar a confusión, ataxia de la marcha, trastornos convulsivos o pérdida de memoria.5,7-9 La infiltración pulmonar produce disnea, tos e hipoxemia.5 Hasta una cuarta parte de los pacientes afectados tienen lesiones visibles en la piel, que muestran sustancial heterogeneidad, incluidas placas y nódulos, con variación en color, carácter, ubicación y numero 8
La anemia y la trombocitopenia están presentes en más de la mitad de los pacientes con linfoma intravascular, y leucopenia se desarrolla en una cuarta parte de los pacientes.5 Enzimas hepáticas elevadas pueden ser observados con afectación hepática y se ven en aproximadamente una quinta parte de los pacientes,3 y la hipoalbuminemia ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes. La LDH sérica elevada está presente en prácticamente todos los pacientes.3,5
Por lo tanto, la combinación de síntomas neurológicos pancitopenia y niveles elevados de LDH en una persona que presenta fiebre de origen desconocido es una pista de diagnóstico valiosa para el linfoma intravascular.
La linfadenopatía rara vez se identifica.3,5,8 En dos pequeñas series de casos (que involucran 29 y 13 pacientes), se observó 9,10 esplenomegalia en las imágenes del abdomen en el 45% y el 100% de los pacientes, respectivamente.
El diagnóstico requiere una biopsia de tejido de una persona involucrada y puede implicar biopsias repetidas.
Las pruebas histopatológicas revelan células linfoides malignas dentro de la luz de los pequeños vasos, capilares y sinusoides de los órganos afectados.5
El uso de tinción con hematoxilina y eosina sola puede ser insuficiente para el diagnóstico. 5 Las células neoplásicas son típicamente células B con alta expresión de CD20, expresión ocasional de CD5, y raroa expresión CD10.5 Por lo tanto, CD20 inmunohistoquímico generalmente, se requiere tinción para el diagnóstico.
Se hipotetiza que la expresión anormal de moléculas de adhesión y receptores de inicio para la localización dentro de estos pequeños vasos.5
Hay casos raros de linfoma intravascular con marcadores de células T y células asesinas naturales(natural killer). Sin embargo, estos se clasifican por separado y representan diferentes entidades.5
Biopsia de piel aleatoria (también conocida como "ciega") con muestras de piel de apariencia normal obtenidas de los muslos, brazos o abdomen, ha emergido como una herramienta diagnóstica valiosa y relativamente no invasiva.10-12 En un estudio que involucró a 11 pacientes que había recibido un diagnóstico sobre la base de la biopsia de médula ósea, 10 pacientes (91%) tuvieron resultados positivos en la biopsia de piel al azar.13 Otras series de casos pequeños (que involucran a 24 y 32 pacientes), también sugieren que la biopsia de piel al azar ayuda en el diagnóstico de pacientes con fiebre de origen desconocido y un nivel elevado de LDH cuando se sospecha de linfoma intravascular.14,15 La rareza de la enfermedad, su curso frecuentemente rápidamente progresivo, y la naturaleza inespecífica de la presentación de los síntomas a menudo resultan en retrasos en el diagnóstico, y en algunos casos, la enfermedad se identifica solo en la autopsia. 3,9 Es esencial reconocer el potencial valor de la biopsia de piel al azar para un diagnóstico rápido.
El presente caso resalta el linfoma intravascular como causa de fiebre de origen desconocido. Este paciente fue sometido a una búsqueda exhaustiva durante un período de muchos meses para investigar su persistente fiebre y pancitopenia. En definitiva, fue la biopsia de piel, un procedimiento relativamente simple que identificó el desorden que acechaba solo debajo de la superficie.
Traducción de:
"Just Beneath the Surface"
Catherine Handy Marshall, M.D., M.P.H., Jordan Nahas‑Vigon, M.D., Reza Manesh, M.D., and Allan C. Gelber, M.D.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1802664
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