Presentación de Caso
Una mujer de 29 años ingresó en este hospital debido a fracturas óseas recurrentes e hipofosfatemia.
La paciente había estado bien hasta 19 meses antes de la admisión, cuando desarrolló dolor en el mediopié derecho durante unas vacaciones en Europa. A su regreso a Estados Unidos fue evaluada por su médico de atención primaria en una clínica afiliada a otro hospital; se recomendó un dispositivo ortopédico, pero el dolor en el pie no disminuyó con el uso del dispositivo.
Tres meses después, el dolor en el pie derecho aumentó en severidad después de unas segundas vacaciones en Europa. Según los informes, la radiografía del pie derecho no reveló fractura; se recomendó fisioterapia. Durante los siguientes 8 meses, el dolor continuó aumentando gradualmente en intensidad, empeorando cuando la paciente se ponía de pie o caminaba, y se aliviaba con la administración de ibuprofeno.
Ocho meses antes del ingreso, tropezó y la intensidad del dolor en el pie derecho aumentó repentinamente. Fue evaluada en la clínica de ortopedia de este hospital. En el examen, la altura era de 173 cm, el peso de 115 kg y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) 38,6. Había sensibilidad sobre el tercer metatarsiano derecho. Se obtuvieron estudios de imagen.
La radiografía del pie derecho ( Figura 1A ) reveló una fractura de la diáfisis del tercer metatarsiano. La resonancia magnética nuclear (RMN) del pie derecho reveló una fractura transversal no desplazada e incompletamente curada de la diáfisis del tercer metatarsiano, así como esclerosis subcondral y edema de la médula ósea en el hueso escafoides distal y en la articulación calcaneocuboidea. Se recomendó la estimulación ósea, pero el dolor del paciente no disminuyó después de estos tratamientos.
Figura 1. Estudios de Imagen Inicial del Pie y Sacro.
Una radiografía del pie derecho obtenida 8 meses antes de la admisión (Panel A) muestra una fractura sin desplazamiento de la diáfisis del tercer metatarsiano. con formación de callo periférico (flecha). Una radiografía del pie derecho obtenida 7 meses antes de la admisión (Panel B) nuevamente muestra una fractura desplazada de la diáfisis del tercer metatarsiano con formación de callo periférico (flecha), así como nuevas fracturas mínimamente desplazadas de los metatarsianos cuarto y quinto distales (puntas de flecha). Imágenes de RMN en eje largo potenciadas en T2 con supresión de grasa del pie derecho realizada 3 meses antes del ingreso (Paneles C y D) muestran una nueva fractura sin desplazamiento del segundo metatarsiano distal (Panel C, flecha) con edema de médula ósea asociado (Panel C, asterisco) y edema de tejido blando circundante (Panel C, puntas de flecha). También hay una fractura no desplazada colocada del cuneiforme medial (Panel D, flecha) y fracturas previamente identificadas del tercio distal, cuarto y quinto meta‑ tarsianos (Panel D, puntas de flecha) con edema mínimo de la médula ósea. Una imagen coronal con supresión de grasa ponderada en T2 de una resonancia magnética del sacro realizado al ingreso (Panel E) muestra fracturas por estrés orientadas verticalmente de las alas sacras bilaterales (flechas), edema de la médula del hueso circundante (asteriscos). Una imagen sagital potenciada en T2 con supresión grasa del sacro (Panel F) muestra una fractura orientada horizontalmente a través de S2 (punta de flecha).
Siete meses antes de la admisión, el paciente había aumentado el dolor en el pie derecho después de una caída mientras caminaba sobre hielo. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.
La radiografía del pie derecho ( Figura 1B ) reveló fracturas del cuarto y quinto metatarsianos distales.
Cinco meses antes de la admisión, la región del segundo metatarsiano del pie derecho estaba sensible a la palpación después de que el paciente hubiera subido un tramo de escaleras. Sin embargo, no se observó evidencia de una fractura en la radiografía.
Cuatro meses antes del ingreso, el paciente fue evaluado en la consulta de endocrinología adscrita al otro hospital. El nivel de calcio fue de 9,5 mg por decilitro (2,4 mmol por litro; rango de referencia, 8,5 a 10,5 mg por decilitro [2,1 a 2,6 mmol por litro]), el nivel de 25-hidroxivitamina D 26 ng por mililitro (65 nmol por litro; referencia rango, 20 a 80 ng por decilitro [50 a 200 nmol por litro]), y el nivel de hormona paratiroidea 45 pg por mililitro (rango de referencia, 10 a 60); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La absorciometría de rayos X de energía dual, realizada para la evaluación de la densidad mineral ósea, reveló una masa ósea normal en la columna lumbar (puntuación z, 0,0; rango de referencia, 1,9 a −1,9) y en el cuello femoral (puntuación z, 0,4; rango de referencia, 1.9 a −1.9). Se recomendó suplementos de calcio y vitamina D y pérdida de peso. El dolor en el pie derecho persistió y se obtuvieron estudios de imagen adicionales.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Tres meses antes de la admisión, la resonancia magnética del pie derecho ( Figura 1C y 1D ) mostró una fractura no desplazada de la metadiáfisis del segundo metatarsiano con edema óseo y de partes blandas asociado, una fractura no desplazada de la cuña medial y fracturas en proceso de curación de los metatarsianos tercero, cuarto y quinto. Se recomendó una bota para caminar con movimiento controlado del tobillo y muletas para la deambulación.
Durante los siguientes 3 meses, el dolor en el pie derecho persistió y se desarrolló un nuevo dolor en el pie izquierdo. El paciente fue atendido en las clínicas de medicina del dolor y podología afiliadas al otro hospital. Se consideraron diagnósticos de fascitis plantar, tendinitis de Aquiles y síndrome del seno del tarso. Se inició tratamiento con metilprednisolona y celecoxib, siendo derivado a la consulta de reumatología de este hospital.
Al ser valorado en la consulta de reumatología, el paciente refirió dolor e inflamación bilateral en pie y tobillo, mayor en pie y tobillo derecho que en izquierdo, así como rigidez y calor en tobillos. Había dolor lumbar y dolor de cadera bilateral, que era mayor en el lado derecho que en el lado izquierdo. La paciente informó que el dolor de espalda y cadera había estado presente desde que era adolescente, pero que había aumentado gradualmente en severidad durante el año anterior. La fatiga y la debilidad generalizada se habían desarrollado y empeorado durante el mes anterior. No hubo fiebre, pérdida de peso o cambio en la dieta.
La menarquia había ocurrido cuando la paciente tenía 11 años y los ciclos menstruales habían sido regulares desde entonces. Había antecedentes de fracturas de la muñeca izquierda en la infancia. Otros antecedentes médicos incluyeron obesidad, hiperlipidemia, ansiedad, nefrolitiasis, discinesia biliar (que había llevado a colecistectomía 1 año antes de esta admisión) y enfermedad de hígado graso no alcohólico diagnosticada sobre la base de una biopsia hepática. Los medicamentos incluyeron celecoxib, ergocalciferol, citalopram y lorazepam; ella no tenía alergias conocidas a medicamentos. Vivía sola en un área suburbana de Nueva Inglaterra y anteriormente había trabajado como enfermera; sin embargo, no pudo trabajar durante los 8 meses anteriores debido al dolor y la dificultad para caminar. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su madre tenía osteopenia; su madre, padre y hermana tenían psoriasis; su padre tenía artritis psoriásica; y su hermano tenía el síndrome de Williams, un raro trastorno genético y del desarrollo.
En el examen, la temperatura era de 36,9°C, la presión arterial de 121/78 y la frecuencia cardíaca de 94 latidos por minuto. La dentición era normal y la marcha antálgica. La fuerza muscular proximal estaba intacta en ambos brazos (5/5) y ligeramente reducida en las piernas (4/5). Había sensibilidad sobre la columna lumbar y las articulaciones sacroilíacas que era más pronunciada en el lado derecho que en el lado izquierdo. La prueba FABER, en la que se flexiona la pierna y el muslo se abduce y rota externamente, provocó dolor en ambas caderas. Había sensibilidad en la parte media del pie derecho y calor e hinchazón en los tobillos. No se observaron deformidades musculoesqueléticas, piernas arqueadas, linfadenopatía, lesiones cutáneas o erupciones cutáneas. El nivel de fósforo en la sangre fue de 1,0 mg por decilitro (rango de referencia, 2,6 a 4,5 mg por decilitro); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La paciente fue instruida para acudir al servicio de urgencias de este hospital. Se administraron fosfato de sodio intravenoso y fosfato de potasio oral. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.
La radiografía de columna lumbar, pelvis, caderas y tobillos reveló anterolistesis de L4 y L5 con un defecto en la pars interarticularis; no había fracturas. En la radiografía del pie derecho, se identificó inicialmente una fractura en el tercer metatarsiano 8 meses antes del ingreso ( Figura 1A ), seguida del desarrollo de fracturas en el cuarto y quinto metatarsianos 1 mes después ( Figura 1B ). Posteriormente, al ingreso se realizó una RM ponderada en T2 del sacro con supresión de grasa ( Figura 1E y 1F) reveló bandas hipointensas de orientación vertical en las alas sacras bilaterales y una banda hipointensa de orientación horizontal en S2, así como edema de la médula ósea adyacente a las líneas de fractura; la combinación de estos hallazgos fue compatible con una fractura sacra por insuficiencia en forma de H.
La paciente fue ingresada en el hospital. Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Al evaluar a un paciente con fracturas múltiples, es fundamental obtener una historia completa. Primero, si la historia proporcionada por el paciente sobre la causa de las fracturas no parece tener sentido o explicación lógica, se debe considerar el maltrato físico. En segundo lugar, si el paciente ha tenido antecedentes de fracturas durante toda su vida, o si las fracturas ocurren con niveles bajos de trauma, aumenta la sospecha de un trastorno genético de fragilidad ósea. En esta paciente, la historia y el patrón de fracturas no sugieren abuso y las fracturas ocurrieron recientemente. A continuación, podemos recurrir a sus estudios de laboratorio para obtener información adicional.
INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO
El proceso de interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio de esta paciente ilustra varios principios clínicos importantes. Primero, la interpretación de los valores de laboratorio no es binaria. Los valores no son solo normales o anormales, sino que deben interpretarse con una comprensión de qué tan fuera del rango normal están. Este paciente tenía hipofosfatemia marcada; un nivel de fósforo en sangre de 1,0 mg por decilitro es muy bajo y existe la posibilidad de hemólisis y rabdomiólisis. 1En segundo lugar, es importante interpretar los valores de laboratorio en el contexto del estado fisiológico del paciente. En pacientes con hipofosfatemia, la respuesta fisiológica normal es aumentar el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D para restaurar la homeostasis del fosfato. Incluso un nivel normal bajo de 1,25-dihidroxivitamina D sería fisiológicamente inapropiado; el nivel de esta paciente era marcadamente bajo. En tercer lugar, esta paciente tenía un nivel elevado de fosfatasa alcalina y un nivel normal de bicarbonato, un patrón que se observa a menudo en el contexto de la osteomalacia.
HIPOFOSFATEMIA
Hay muchas causas de hipofosfatemia ( Tabla 2 ). La hipofosfatemia aguda es común entre los pacientes hospitalizados y con frecuencia se debe a la realimentación de carbohidratos o cambios intracelulares, como se observa a menudo en pacientes tratados por cetoacidosis diabética.
Tabla 2. Causas de hipofosfatemia.
La presentación y el examen clínico de este paciente, así como los estudios de imágenes que muestran hueso desmineralizado, son compatibles con hipofosfatemia crónica. Un punto de ramificación clave en el diagnóstico diferencial es determinar si la hipofosfatemia se debió a una absorción intestinal alterada o a una excreción renal aumentada. No tenía antecedentes de uso de quelantes de fósforo o medicamentos antiácidos. Podría haber ocurrido el uso subrepticio de estos agentes; sin embargo, si este fuera el caso, el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D estaría elevado como un mecanismo compensatorio para restaurar la homeostasis del fosfato. Aunque esta paciente tenía un nivel bajo de 1,25-dihidroxivitamina D, el nivel de 25-hidroxivitamina D estaba dentro del rango normal, lo que descarta la deficiencia de vitamina D. De nota, La deficiencia de vitamina D normalmente no causaría los problemas profundos que se observaron en esta paciente. Además, en pacientes con deficiencia severa de vitamina D, el nivel de hormona paratiroidea estaría elevado y era normal en este paciente. En conjunto, una causa renal de hipofosfatemia es la explicación más probable en este paciente.
AUMENTO DE LA EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO
Las causas de pérdida de fosfato en el riñón incluyen hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria y uso de agentes diuréticos. En este caso se puede descartar hiperparatiroidismo, ya que la paciente presentaba niveles normales de hormona paratiroidea y calcio. El raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria, una forma genética de hipofosfatemia causada por mutaciones en NPT2a 3 , es poco probable en este paciente, dado que no había antecedentes familiares sugestivos y que la hipofosfatemia se desarrolló en la edad adulta. No tenía antecedentes de uso de diuréticos ni otras anomalías electrolíticas que sugirieran un uso subrepticio de diuréticos.
El síndrome de Fanconi es un trastorno del túbulo renal que causa hipofosfatemia. Las formas genéticas del síndrome de Fanconi se manifiestan típicamente en la infancia. El síndrome de Fanconi inducido por medicamentos puede ocurrir en niños y adultos, pero este paciente no tenía exposición conocida a medicamentos asociados con el síndrome de Fanconi, como cisplatino o tenofovir. Además, los niveles normales de bicarbonato y potasio de este paciente combinados con la ausencia de glucosa en la orina hacen que el síndrome de Fanconi sea un diagnóstico poco probable.
EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO MEDIADA POR FGF23
El siguiente punto de ramificación en el diagnóstico diferencial de la hipofosfatemia en este paciente es si la excreción renal de fosfato está mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). El FGF23, una hormona que se produce en los huesos, le indica al riñón que excrete fosfato y disminuya la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. 4 El FGF23 desempeña un papel importante en la homeostasis normal del fosfato y la vitamina D. 5 Los niveles excesivos de FGF23 ocurren en asociación con ciertos estados de enfermedad que pueden provocar hipofosfatemia.
Las causas genéticas incluyen hipofosfatemia ligada al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). 2 Estos trastornos típicamente se manifiestan en la niñez y son diagnósticos poco probables en este caso, aunque el ADHR puede tener un inicio tardío de penetrancia, particularmente en mujeres. 6 Serían necesarias pruebas genéticas para descartar definitivamente la ADHR; sin embargo, este paciente no tenía antecedentes familiares sugestivos de este trastorno.
HIPOFOSFATEMIA MEDIADA POR FGF23 ADQUIRIDA
La hipofosfatemia mediada por FGF23 es bastante común en pacientes que han sido tratados con carboximaltosa férrica, pero esta condición también se asocia con isomaltósido de hierro. 7 Sin embargo, este paciente no tenía antecedentes de administración de hierro intravenoso.
La hipofosfatemia mediada por FGF23 que se manifiesta en la edad adulta a menudo es causada por tumores que secretan FGF23. Aunque muchos tipos de tumores pueden secretar FGF23, el más común se conoce como tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo de tejido conjuntivo mixto (PMTMCT) (phosphaturic mesenchymal tumor of the mixed connective-tissue type). 8 Los pacientes con PMTMCT, presentan hipofosfatemia aislada, niveles de 1,25-dihidroxivitamina D inapropiadamente normales o bajos, osteomalacia (y raquitismo en niños), dolor óseo y debilidad muscular proximal. 9 Desafortunadamente, el diagnóstico a menudo se retrasa y los pacientes pueden estar en silla de ruedas o postrados en cama en el momento del diagnóstico. El tumor se puede encontrar en casi cualquier parte del cuerpo, generalmente es benigno y se puede extirpar o extirpar, aunque puede reaparecer años después. La osteomalacia inducida por tumor es el diagnóstico más probable en esta paciente. Sospecho que la prueba de diagnóstico fue la evaluación de un nivel sanguíneo elevado de FGF23, seguido de estudios de imágenes para identificar un tumor. Es prudente hacer un diagnóstico bioquímico o genético de osteomalacia inducida por tumor antes de realizar estudios de imagen, porque el tumor puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo y los estudios de imagen falsos positivos son comunes.
Diagnóstico presuntivo
Osteomalacia inducida por tumor.
Pruebas de diagnóstico
ANÁLISIS DE LABORATORIO
Se obtuvieron muestras de sangre y orina para medir los niveles de fósforo y creatinina mientras el paciente estaba en ayunas. La excreción fraccionada de fosfato se calculó con la siguiente ecuación: (nivel de fósforo en orina × nivel de creatinina en sangre × 100) ÷ (nivel de fósforo en sangre × nivel de creatinina en orina). En el contexto de la hipofosfatemia, una excreción fraccional normal del valor de fosfato es inferior al 5%. La excreción fraccional de fosfato en este paciente fue del 11,6 %, un resultado que sugiere que los riñones estaban excretando un exceso de fosfato, lo que nos llevó a evaluar los niveles sanguíneos de FGF23.
El FGF23 circulante intacto es bioactivo. La escisión de FGF23 intacto genera un fragmento N-terminal biológicamente inactivo y un fragmento C-terminal biológicamente inactivo. En general, existen dos tipos de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas comerciales que utilizan conjugados de anticuerpos para la evaluación de FGF23. El ensayo iFGF23 mide FGF23 intacto, y el ensayo cFGF23 proporciona una medición compuesta tanto de la forma intacta como del fragmento C-terminal de FGF23. Se encontró que el nivel sanguíneo de cFGF23 en este paciente estaba elevado, a 202 unidades de referencia (RU) por mililitro (valor de referencia, ≤180), lo que confirmó el diagnóstico de hipofosfatemia dependiente de FGF23.
Para determinar la fuente del nivel elevado de FGF23, se obtuvieron estudios de imágenes adicionales.
LOCALIZACIÓN ANATÓMICA DE LA FUENTE DEL EXCESO DE FGF23
Se realizó una tomografía computarizada por emisión de positrones combinada con galio-68-dotatato ( Figura 2 ). Varios sitios de captación anormal estaban presentes en el esqueleto axial y apendicular. La captación fue más pronunciada en una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (el sitio más probable de tumor en pacientes con PMTMCT), y fue levemente menos pronunciada en fracturas conocidas en el pie derecho. Otros sitios notables de captación incluyeron múltiples fracturas costales bilaterales, una fractura sacra, fracturas púbicas bilaterales, una fractura en el calcáneo derecho y una lesión lítica en el cuerpo vertebral C7.
Para caracterizar mejor la lesión en C7, se realizó una resonancia magnética de la columna cervical ( Figura 2 ). La lesión tenía un aspecto hiperintenso en las imágenes de recuperación de la inversión de tau corta (STIR), y era ligeramente hipointensa en las imágenes potenciadas en T1. Estos hallazgos fueron indeterminados, con posibilidades que incluían neoplasia y hemangioma pobre en lípidos.
Figura 2. Estudios de Diagnóstico por Imágenes.
Se realizó tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET-CT) combinadas con galio-68-dotatato (Paneles A a D). Una imagen PET (Panel A) muestra captación focal (flecha) con un valor de captación estandarizado máximo (SUVmax) de 43,12 y actividad fisiológica en la vejiga (punta de flecha). Una imagen de TC (Panel B) muestra una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (flecha) que corresponde a la captación focal vista en el Panel A. Otra imagen PET (Panel C) muestra la captación fisiológica de la tiroides (asterisco) y la captación focal (flecha) (SUVmax, 5.02) que corresponde a una lesión lítica heterogénea en el cuerpo vertebral C7 (Panel D, flecha) vista en imágenes de TC. En una recuperación de inversión de tau corta (STIR), imagen sagital de resonancia magnética de columna cervical (Panel E), la lesión en C7 tiene un aspecto hiperintenso (flecha); en una imagen potenciada en T1 (Panel F), la lesión es ligeramente hipointensa (flecha).
En pacientes con osteomalacia y un nivel elevado de FGF23, la evaluación de muestras de sangre obtenidas del drenaje venoso cercano a la lesión sospechosa puede ayudar a identificar y confirmar la fuente de FGF23. 10En esta paciente, los hallazgos de imágenes de diagnóstico disponibles redujeron la búsqueda de la fuente de FGF23 a la cabeza femoral izquierda y al cuerpo vertebral C7. El drenaje venoso de la cabeza femoral izquierda fluye principalmente a través de la vena femoral circunfleja medial, con un drenaje secundario a través de la vena femoral circunfleja lateral y la vena glútea izquierda. Estos finalmente drenan en la vena ilíaca izquierda y la vena cava inferior. El drenaje venoso del cuerpo vertebral C7 fluye a través de las venas vertebrales bilateralmente hacia las venas subclavias y finalmente hacia la vena cava superior.
El acceso endovascular se obtuvo insertando primero un catéter a través de la vena femoral común derecha y luego realizando un cateterismo selectivo de los vasos objetivo. Las muestras se obtuvieron de la forma más selectiva posible, con muestras que fueron progresivamente menos selectivas a medida que se obtenían más centralmente a la vena cava inferior y la vena cava superior.
La medición repetida del nivel de FGF23 reveló un valor en sangre periférica de 196 RU por mililitro. Los niveles en las muestras venosas vertebrales fueron de 197 RU por mililitro en la vena izquierda y de 202 RU por mililitro en la vena derecha, que coincidían con el nivel en sangre periférica. El nivel fue de 480 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja medial, 326 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja lateral izquierda y 335 RU por mililitro en la vena glútea izquierda. Estos hallazgos localizaron la fuente de FGF23 en la cabeza femoral izquierda. Se realizó una biopsia ósea de la cabeza femoral.
Discusión patológica
Examen histopatológico de la muestra de biopsia de la cabeza femoral ( Figura 3) reveló proliferación de células fusiformes uniformes en un fondo de hueso lamelar. Las células tumorales tenían núcleos en forma de huso a ovoide y nucleolos discretos y estaban asociadas focalmente con la matriz y el hueso. Estas características microscópicas son características de una PMTMCT, la causa más común de osteomalacia inducida por tumores. Los PMTMCT son raros, con aproximadamente 500 pacientes afectados informados hasta la fecha. Estos tumores se manifiestan típicamente en la edad adulta, con una amplia distribución por edades y pueden afectar cualquier tejido blando o hueso. Una abrumadora mayoría de los PMTMCT muestran una mayor expresión de FGF23, que puede detectarse mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, hibridación cromogénica in situ u otros métodos. Genéticamente, aproximadamente el 70% de los PMTMCT albergan reordenamientos genéticos que involucran FGFR1 oFGF1 .
Figura 3. Muestra de biopsia de la cabeza femoral.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra células fusiformes uniformes (flechas) en medio de un fondo de hueso lamelar (puntas de flecha). A mayor aumento (Panel B), las células tumorales tienen núcleos en forma de huso a ovoide con nucleolos conspicuos y se asocian focalmente con la matriz y el hueso (flecha). Las características histológicas son características de un tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo mixto del tejido conjuntivo
Diagnóstico Patológico
Tumor mesenquimatoso fosfatúrico causante de osteomalacia.
Discusión de manejo
El objetivo del tratamiento médico inicial en este paciente era promover la cicatrización ósea a corto plazo mientras buscábamos el origen de la supuesta osteomalacia inducida por el tumor del paciente y determinamos el tratamiento definitivo. Nuestro objetivo era lograr un nivel de fósforo superior a 2 mg por decilitro y minimizar los efectos secundarios de la suplementación con vitaminas y minerales. 11 Se recetaron fosfato oral, vitamina D 3 y calcitriol. 12Mientras la paciente tomaba calcitriol, se la controló por hipercalcemia, hipercalciuria y nefrolitiasis, ninguna de las cuales desarrolló. Además, se le recetó cinacalcet de forma extraoficial para disminuir el nivel de hormona paratiroidea y aumentar el nivel de fósforo, aunque la hormona paratiroidea no era el mecanismo principal de su hipofosfatemia. 13 Sin embargo, el uso de cinacalcet estuvo limitado por el desarrollo de hipocalcemia sintomática. A pesar del tratamiento con estos agentes orales, el nivel más alto de fósforo alcanzado fue de 1,7 mg por decilitro (0,5 mmol por litro). Los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D permanecieron bajos.
Una vez localizado el tumor, teníamos que determinar la terapia más adecuada para este paciente. Debido a que este tipo de tumor es raro, faltan ensayos clínicos grandes que comparen las opciones terapéuticas. Por lo tanto, además de revisar la literatura, consultamos con expertos con experiencia sustancial en el tratamiento de estos tumores.
La terapia más común para la osteomalacia inducida por tumores es la extirpación quirúrgica del tumor productor de FGF23. La resección del tumor con márgenes quirúrgicos amplios para evitar la recidiva local suele ser eficaz. 11 En este paciente, un abordaje quirúrgico implicaría el reemplazo de la cabeza femoral. Debido a que el paciente era joven y activo, vimos esta cirugía como una opción solo si fallaban las terapias menos invasivas.
Una terapia alternativa implica la administración de burosumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a FGF23. Este anticuerpo, que inicialmente demostró ser efectivo en el tratamiento de elevaciones en el nivel de FGF23 que están asociadas con la hipofosfatemia ligada al cromosoma X, 14 puede normalizar los niveles de fósforo en la sangre y recientemente fue aprobado para su uso en pacientes con osteomalacia inducida por tumores. 15 Sin embargo, debido a que no afecta el tumor subyacente, se requiere un tratamiento prolongado. Por lo tanto, consideramos que el burosumab es una posible terapia de respaldo si fallan las terapias más definitivas.
Dos opciones terapéuticas adicionales que consideramos fueron la ablación por radiofrecuencia 16 y la crioablación. 17 La ablación por radiofrecuencia para otros tipos de tumores óseos se ha utilizado con éxito durante los últimos 20 años en este hospital, 18 y elegimos esta terapia con la esperanza de que se pudiera preservar la anatomía de la cadera.
Seguimiento
El uso de todos los suplementos de vitaminas y minerales se suspendió la noche anterior al procedimiento de ablación por radiofrecuencia. Inmediatamente después del procedimiento, el nivel de fósforo aumentó de 1,1 a 1,5 mg por decilitro y el nivel de cFGF23 disminuyó de 358 a 199 RU por mililitro. El nivel de fósforo se normalizó 3 días después de la ablación por radiofrecuencia y se ha mantenido en el rango normal durante más de 2 años. Los niveles de FGF23 y fósforo intactos (activos) se han mantenido en el rango normal desde el procedimiento, y tenemos la esperanza de que el tumor se haya eliminado con éxito. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D inicialmente permaneció elevado después del procedimiento pero se normalizó 19 meses después. No tenemos una explicación para este hallazgo; sin embargo, otros casos de elevación transitoria de 1,19
Después de la ablación por radiofrecuencia, el nivel de energía de la paciente era mucho más alto y su fatiga había disminuido sustancialmente, hallazgos que eran consistentes con la normalización temprana del nivel de fósforo. Su dolor óseo disminuyó lentamente a medida que mejoraba la mineralización ósea después de la normalización de los niveles de fósforo y FGF23. Seis semanas después del procedimiento, caminaba normalmente con un dolor óseo mínimo. Un año después del procedimiento, los niveles de marcadores de recambio óseo, incluidos la fosfatasa alcalina, el N-telopéptido y el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1, eran normales, al igual que la densidad ósea (puntuación z del cuello femoral, 0,5; rango de referencia, 1,9 a −1,9).
Perspectiva de la paciente
Paciente: “Pasé de vivir un estilo de vida normal y activo a estar casi inmóvil a los 29 años. El dolor intenso y la pérdida de movilidad que experimenté me causaron mucho estrés. Sin embargo, la peor parte fue saber que algo andaba mal con mi cuerpo y nadie podía averiguar qué era.
Después de casi 2 años de síntomas dolorosos y debilitantes, finalmente comencé a recibir algunas respuestas después de que un nivel bajo de fósforo me llevó al departamento de emergencias. Durante esa hospitalización, recibí un posible diagnóstico que podría explicar mis síntomas debilitantes. Después de la ablación por radiofrecuencia, me sorprendió la rapidez con la que mi nivel de fósforo pudo regularse por sí solo. En unas pocas semanas, tuve una marcada disminución del dolor de huesos y un aumento de mi fuerza y movilidad. En aproximadamente un mes, pude caminar de nuevo. La cantidad de alivio que experimenté fue inconmensurable. Por primera vez en 2 años, finalmente tuve un atisbo de esperanza de volver a mi yo anterior. Dentro de 4 meses después de la ablación por radiofrecuencia, recuperé mi vida”
DIAGNOSTICO FINAL
TUMOR MESENQUIMATOSO FOSFATÚRICO CAUSANTE DE OSTEOMALACIA.
Traducción de:
“A 29-Year-Old Woman with Recurrent Fractures”
Michael J. Econs, M.D., Daryl J. Selen, M.D., Rene Balza, M.D., Omar Zurkiya, M.D., Ph.D., Henry M. Kronenberg, M.D., and Yin P. Hung, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107348?query=featured_home
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