Paciente de 51 años sexo masculino con antecedentes de DBT2 de más de 10 años de evolución, siempre mal controlado que consulta por estas lesiones en región anterior de ambas piernas. Según el paciente las lesiones han permanecido con fluctuaciones entre exacerbaciones y remisiones parciales durante 10 años. diabético tipo 2 de 51 años con 10 años de evolución de su diabetes.
Se estableció diagnóstico de necrobiosis lipoídica diabeticorum en base a criterios clínicos e histopatológicos
Gentileza Dr. Cristian Guarderas
Hospital Luis Vernaza
Guayaquil. Ecuador
NECROBIOSIS LIPOÍDICA
INTRODUCCIÓN - La necrobiosis lipoidica es una enfermedad granulomatosa crónica rara de la piel. La afectación de la piel suele comenzar como pápulas o nódulos rojizos o violáceos y progresa a placas telangiectásicas amarillas, atróficas (figuras)
Figura 1: Típica lesión de necrobiosis lipoídica no ulcerada. Hay una placa rojo anaranjada con vasculatura visible revelando la naturaleza atofogénica de la enfermedad.
Figura 2: Placa ligeramente atrófica con vasculatura visible característica de la necrobiosis lipoídica
Figura 3: En la piel oscura el eritema de la necrobiosis lipoídica puede ser sutil. Aun así las telangiectasias son visibles. La hiperpigmentación es común como lo demuestra este caso.
Figura 4: Esta visualización cercana de los bordes de la lesión muestran atrofia con afinamiento de la piel. La mayor parte de la periferia de la lesión atrófica aparece como hiperpigmentada pero hay áreas de eritema activo en el lado izquierdo de la imagen.
Figura 5: Característica atrofia y vasculatura visible en necrobiosis lipoídica. Algunas placas muestran hiperpigmentación (lesiones más pequeñas en laparte media alta de lafoto, miesntras que otras muestran lesiones activamente inflamadas.
Figura 6: Una fina placa con un sutil tinte amarillo naranja puede ser un signo temprano de necrobiosis lipoídica. Esta imagen muestra una lesión muy temprana que puede ser percibida como clínicamente inespecífica.
Los miembros inferiores, especialmente las regiones tibiales anteriores (espinillas), son los sitios más comunes de la participación. La ulceración es una complicación común (figura).
Figura 7: Una imagen de aproximación que muestra necrobiosis lipoídica ulcerada en la región anterior de la pierna. Hay atrofia de fondo y vasos visibles. La ulceración en la necrobiosis lipoídica puede ser un desafío diagnóstico dado la superposición con otras entidades sobre todo si faltan los cambios cutáneos clásicos de la necrobiosis lipoídica.
La necrobiosis lipoidica se presenta frecuentemente en asociación con la diabetes mellitus, lo que explica el uso pasado del término "necrobiosis lipoidica diabeticorum" para esta enfermedad. El reconocimiento de que la necrobiosis lipoidica también se produce en ausencia de diabetes condujo al cambio de terminología.
El tratamiento de la necrobiosis lipoidica puede ser un desafío. La administración tópica o intralesional de corticosteroides se utiliza a menudo como terapia inicial.
EPIDEMIOLOGÍA
Necrobiosis lipoidica es un trastorno poco frecuente que afecta principalmente a adultos jóvenes y de mediana edad, pero también puede ocurrir en niños y ancianos. En un estudio retrospectivo de 171 pacientes con necrobiosis lipoidica, la edad media de inicio de los pacientes con diabetes necrobiosis lipoidica asociada fue de 25 años, y la edad media de inicio para los pacientes con nondiabetes asociada necrobiosis lipoidica fue de 46 años [1]. En un estudio retrospectivo separado de 100 pacientes con necrobiosis lipoidica, la mediana de la edad en el momento de la evaluación fue de 52 años [2].
La necrobiosis lipoidica ocurre con más frecuencia en mujeres que en hombres. Los estudios retrospectivos más grandes sugieren que las mujeres son más comúnmente afectadas que los hombres, con una proporción entre mujeres y hombres de alrededor de 3: 1 [1, 3, 4]. La razón de esta discrepancia no está clara.
TRASTORNOS ASOCIADOS
La diabetes mellitus concurrente de tipo 1 o tipo 2 es común, pero no es omnipresente en pacientes con necrobiosis lipoídica. Las prevalencias reportadas de diabetes en esta población varían ampliamente, variando de 11 a 65 por ciento [1,2,5,6]. Necrobiosis lipoidica también puede preceder a un diagnóstico de diabetes [1,6]. En un estudio en el que el 16 por ciento de 65 pacientes con necrobiosis lipoidica cumplía con los criterios de diabetes o tenía tolerancia a la glucosa alterada en el momento del diagnóstico, los datos de seguimiento de cinco años en 42 pacientes que inicialmente no eran diabéticos y tenían tolerancia normal a la glucosa revelaron que 7 por ciento desarrollado diabetes o tolerancia a la glucosa anormal dentro de cinco años [6].
Sin embargo, entre todos los individuos con diabetes, la necrobiosis lipoídica es relativamente rara. Las estimaciones de la prevalencia de necrobiosis lipoidica entre los pacientes diabéticos oscilan entre 0,3 y 1,2 por ciento [1,6-8]. La necrobiosis lipoidica puede ser particularmente rara entre los niños diabéticos; Un estudio escocés en el que los proveedores de atención de salud para niños con diabetes completaron un cuestionario sobre las condiciones de la piel encontró que sólo 1 de 1557 niños (0,06 por ciento) tenía un dermatólogo confirmó el diagnóstico de necrobiosis lipoídica [9].
No está claro si la necrobiosis lipoidica es un marcador de la gravedad o pronóstico de la diabetes mellitus. En un estudio de más de 64.000 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 de múltiples centros, la presencia de necrobiosis lipoidica se correlacionó con mayores requerimientos diarios de insulina [4]. Más estudio es necesario para aclarar si los pacientes diabéticos con necrobiosis lipoidica están en mayor riesgo de complicaciones renales y de la diabetes de la diabetes [10, 11].
Los resultados de un estudio retrospectivo multicéntrico alemán de 100 pacientes con necrobiosis lipoidica (de 15 a 95 años) sugieren una posible asociación entre la necrobiosis lipoidica y enfermedad tiroidea. Quince por ciento tenía trastornos de la tiroides, en comparación con un estimado 5,5 por ciento en la población general [3]. En una gran revisión retrospectiva, el 25 por ciento de los pacientes con diabetes mellitus tipo I y la necrobiosis lipoídica tuvieron un aumento de los anticuerpos tiroideos, en comparación con el 18 por ciento de los pacientes con diabetes mellitus tipo I solo [4]. Además, los pacientes con necrobiosis lipoidica y diabetes tipo 1 tuvieron un aumento general en el riesgo de enfermedad celíaca en comparación con los pacientes con diabetes tipo 1 sola (3 versus 1 por ciento) [4]. Sin embargo, estudios adicionales son necesarios para confirmar una asociación entre necrobiosis lipoidica y enfermedad tiroidea o enfermedad celíaca. Otras asociaciones reportadas incluyen hipertensión, obesidad, insuficiencia cardiaca crónica y dislipidemias [12].
PATOGENESIS
La patogénesis de la necrobiosis lipoídica no está clara. La asociación con la diabetes mellitus ha contribuido a la teoría de que la microangiopatía secundaria a la deposición de glicoproteína en las paredes de los vasos sanguíneos puede desempeñar un papel [13, 14]. En apoyo de esto, menor tensión de oxígeno dentro de los sitios de necrobiosis lipoidica se han informado [15]. Sin embargo, la validez de esta teoría fue puesta en cuestión por un estudio de flujo de Doppler que encontró un aumento del flujo sanguíneo en los sitios de necrobiosis lipoídica en comparación con la piel no comprometida [16].
Ejemplos de otras teorías para la patogénesis de la necrobiosis lipoidica incluyen propuestas de que la enfermedad se desarrolla como consecuencia de anomalías del colágeno [17-19], alteración de la migración de neutrófilos [20], o daño tisular secundario a hiperlipidemia o reflujo venoso [21]. Estudios futuros pueden ayudar a dilucidar la patogénesis de esta enfermedad.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La necrobiosis lipoídica generalmente comienza como pápulas o placas asintomáticas, bien circunscritas, de color amarillo a rosado o marrón rojizo, ligeramente elevadas. Eritema o un color de piel violáceo puede estar presente en la periferia. Necrobiosis lipoidica se encuentra más a menudo en el área pretibial, pero puede involucrar el cuero cabelludo, cara, tronco, genitales o extremidades superiores [22 - 37].
Con el tiempo, las pápulas o placas se aplanan y forman parches anchos, amarillo-naranja o placas finas. La atrofia y las telangiectasias prominentes pueden desarrollarse dentro de las placas, y la aparición de erosiones o ulceración es una complicación común [1,2]. En estudios retrospectivos, aproximadamente un tercio de los pacientes con necrobiosis lipoídica experimentó ulceración [1,2]. Ulceración a menudo seguido trauma menor a las zonas afectadas.
Mientras que la mayoría de los pacientes son asintomáticos, los pacientes ocasionalmente experimentan prurito o disestesia en los sitios de la participación de la piel [38]. El dolor también puede ocurrir, especialmente en pacientes con ulceración [13].
La necrobiosis lipoídica puede mostrar el fenómeno de Koebner, también conocido como koebnerization [39-43]. Koebnerization es el desarrollo de nuevas áreas de la enfermedad de la piel en sitios de trauma de la piel.
HISTOPATOLOGÍA
El clásico hallazgo histológico de necrobiosis lipoidica es una dermatitis granulomatosa empalizada e intersticial que involucra la dermis con extensión al tejido subcutáneo (Figuras 8, 9 y 10).
Figura 8: A bajo aumento se ve una capa de colágeno anormal con células inflamatorias compuestas por histiocitos, linfocitos y células plasmáticas. Esto puede ser definido como el tipo en capas "torta de bodas (“wedding cake”) or “tiramisu”.
Figura 9: El colágeno no tiene aspecto sano o normal (colágeno "necrobiótico"), y está rodeado por histiocito, linfocitos y células plasmáticas.
Figura 10: El infiltrado inflamatorio tiene histiocitos, células plasmáticas y linfocitos, característicos de la necrobiosis lipoídica.
Los granulomas están compuestos de histiocitos y células gigantes multinucleadas. Los granulomas de palisadas están dispuestos en una capa horizontal, que se describe como una disposición parecida a un bizcocho o parecido a una torta de boda con capas entremezcladas de colágeno alterado, homogeneizado y "necrobiótico". La cantidad de necrobiosis puede ser extensa o mínima.
También se puede observar un infiltrado inflamatorio asociado compuesto por linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos ocasionales. Las células plasmáticas pueden agruparse hacia la dermis más profunda o la unión dérmica / subcutánea. Los agregados linfocíticos, que ocasionalmente contienen centros germinales, también pueden estar presentes en la dermis profunda o tejido subcutáneo en aproximadamente el 10 por ciento de los casos [44].
La duración de la necrobiosis lipoidica puede influir en los hallazgos histológicos. Las lesiones tempranas de necrobiosis lipoidica exhiben a menudo una inflamación más robusta que lo que generalmente se detecta en una enfermedad en estadio posterior. Además, la atrofia epidérmica y los hallazgos dérmicos de alteración del colágeno y necrobiosis con áreas de fibrosis tienden a ser más prominentes en las lesiones más antiguas.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de necrobiosis lipoídica se basa en los hallazgos clínicos e histopatológicos. Aunque las características clínicas por sí solas pueden ser altamente sugerentes de necrobiosis lipoídica, una biopsia de piel es importante para confirmar el diagnóstico. No existen pruebas serológicas que confirmen el diagnóstico de necrobiosis lipoídica.
EXAMEN FÍSICO
El diagnóstico de necrobiosis lipoídica es fuertemente sugerido por la detección de uno o más parches amarillo-naranja atróficos o placas finas en la piel pretibial, ya que estas características no se observan normalmente en otras dermatosis granulomatosas. El diagnóstico clínico puede ser más difícil en pacientes que presentan pápulas o placas de color rosa-marrón o rojo-marrón en la etapa temprana necrobiosis lipoídica.
BIOPSIA DE PIEL
Una biopsia de perforación de 3 a 5 mm que se extienda dentro de la grasa subcutánea es la técnica de biopsia preferida. Los rasgos histológicos característicos a menudo se ven mejor en muestras tomadas del borde de una lesión.
El diagnóstico de necrobiosis lipoídica está fuertemente apoyado por la detección de una dermatitis granulomatosa palisada e intersticial que involucra la dermis y se extiende al tejido subcutáneo, la necrobiosis del colágeno y un infiltrado inflamatorio asociado de linfocitos y células plasmáticas. Sin embargo, cuando los hallazgos de la biopsia son menos clásicos, puede ser difícil distinguir la necrobiosis lipoídica de otros trastornos granulomatosos no infecciosos, especialmente el granuloma anular, que también puede presentar una dermatitis granulomatosa palisada. Un hallazgo de mucina significativa en la dermis favorece el diagnóstico de granuloma anular, ya que esto no se observa típicamente en la necrobiosis lipoídica. El xantogranuloma necrobiótico es un trastorno granulomatoso adicional que comparte rasgos histológicos con necrobiosis lipoidica. Sin embargo, a diferencia del xantogranuloma necrobiótico, las hendiduras de colesterol son un hallazgo poco frecuente en necrobiosis lipoidica [45].
DERMOSCOPIA
Varios informes sugieren que la dermatoscopía puede ser una herramienta auxiliar útil para el diagnóstico de necrobiosis lipoídica [46 - 50].
Ejemplos de características dermoscópicas de la necrobiosis lipoídica que se han descrito en la literatura incluyen [46-48]:
● Vasos con forma de coma (lesiones tempranas)
● Patrón irregular de vasos de arborización (ramificación) (lesiones avanzadas)
● Áreas blanquecinas (pueden corresponder con colágeno degenerado)
● Parches de color amarillo a naranja (puede corresponder con inflamación granulomatosa)
Es necesario un estudio adicional para determinar el valor diagnóstico de la dermatoscopía en la evaluación de la necrobiosis lipoídica.
EVALUACIÓN ADICIONAL - Muchos pacientes con necrobiosis lipoidica también tienen diabetes. Por lo tanto, todos los pacientes con necrobiosis lipoídica que carecen de antecedentes de diabetes deben ser evaluados para la diabetes en el momento del diagnóstico.
Teniendo en cuenta la posible asociación entre la necrobiosis lipoidica y la enfermedad tiroidea [3], investigamos sobre signos o síntomas de disfunción tiroidea (por ejemplo, intolerancia al calor / frío, pérdida del cabello, piel seca, fatiga) Examen sugiere la posibilidad de un trastorno de la tiroides.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los trastornos primarios en el diagnóstico diferencial de necrobiosis lipoidica consisten en otros trastornos granulomatosos que afectan a la piel (por ejemplo, granuloma anular, sarcoidosis cutánea, xantogranuloma necrobiótico) y afecciones cutáneas con una predilección similar por las piernas (por ejemplo, dermatosis purpúrica pigmentada , Dermatitis por estasis). El examen clínico y patológico suele ser suficiente para distinguir la necrobiosis lipoídica de otras enfermedades.
● Granuloma anular - El granuloma anular se presenta como pápulas eritematosas violáceas o oscuras o placas anulares . A diferencia de la necrobiosis lipoidica, la decoloración amarilla y las telangiectasias típicamente están ausentes. Los hallazgos histológicos clásicos de granuloma anular incluyen granulomas palisados con deposición de mucina. Por el contrario, la mucina es a menudo ausente en necrobiosis lipoidica. Existen informes poco frecuentes de pacientes que han presentado ambos trastornos [51].
Figura 11: Granuloma anular diseminado. Este paciente de 42 años con granuloma anular diseminado se presentó a la consulta con más de 200 lesiones anulares que iban desde los 5 a 25 mm de diámetro en brazos piernas y tronco.
Disseminated granuloma annulare
Figura 12: Granuloma anular diseminado. Este paciente de 55 años con granuloma anular diseminado con un patrón eritematoso, anular y arcuato mostrando centro completamente claro. Estas mismas lesiones o similares estaban presentes en tronco y extremidades respetando cara palmas y plantas. Disseminated granuloma annulare
This 55-year-old patient presented with disseminated granuloma annulare in a brightly erythematous annular and arcuate pattern demonstrating complete central clearing. Scores of similar lesions were present on the trunk and extremities sparing the face, palms, and soles.
Figura 13: Placa de granuloma anular. Una placa eritematosa no descamativa está presente en la pierna de este paciente con granuloma anular
● Sarcoidosis cutánea - Con poca frecuencia, la sarcoidosis cutánea puede presentar lesiones cutáneas tipo necrobiosis lipoídica [52]. En estos casos, los hallazgos histológicos son útiles para distinguir entre estas enfermedades. Los granulomas epitelióides grandes, bien formados, desnudos y la necrobiosis ausente apoyan el diagnóstico de sarcoidosis. La afectación multisistémica (pulmón, ojo, ganglios linfáticos, etc.) también favorece el diagnóstico de sarcoidosis.
Además, la sarcoidosis ulcerosa, un subtipo raro de sarcoidosis cutánea, puede compartir muchas características clínicas e histológicas con necrobiosis lipoídica (Figura 14) [53]. Los pacientes pueden desarrollar parches atróficos de color amarillo anaranjado en la periferia de la úlcera. Además, una biopsia tomada desde el borde de una lesión de sarcoidosis ulcerosa puede demostrar hallazgos histológicos que se asemejan a necrobiosis lipoídica.
Figura 14: Sarcoidosis ulcerativa. Placas atróficas hiperpigmentadas. La lesión inferior está ulcerada. Estas ulceraciones son arróneamente diagosticadas de úlceras venosas.
● Xantogranuloma necrobiótico - El xantogranuloma necrobiótico, un trastorno comúnmente asociado con la gammapatía monoclonal de IgG, puede presentarse con parches amarillos, placas o nódulos subcutáneos [54]. A diferencia de la necrobiosis lipoídica, el xantogranuloma necrobiótico ocurre a menudo en una distribución periorbitaria, un hallazgo que es útil para el diagnóstico. Sin embargo, la afectación del tronco y de las extremidades también puede ocurrir. Los hallazgos histopatológicos que ayudan a identificar el xantogranuloma necrobiótico son la presencia de zonas más grandes de necrobiosis que las que se observan típicamente en necrobiosis lipoídica y hendiduras de colesterol.
Figura 15 Xantogranuloma necrobiótico.
Placas amarillo amarronadas con telangiectasias en la piel periorbitaria.
Figura 16: Xantogranuloma necrobiótico.
Placas amarillo anaranjadas con bordes eritematosos, atrofia central y telangiectasias en cuello y tronco.
Figura 17: Xantogranuloma necrobiótico.
Placas amarillas con eritema y ulceración.
Figura 18: Xantogranuloma necrobiótico.
Granuloma en palizada con restos necrobióticos conteniendo bolsillos de colesterol (cholesterol clefts), rodeado por células mononucleares e histiocitos multinucleados e inflamación linfoplasmocitaria.
Figura 19: Xantogranuloma necrobiótico.
Restos necrobióticos conteniendo bolsillos de colesterol rodeados por histiocitos mononucleares y células gigantes multinucleadas.
● Dermatosis purpúrica pigmentada - La dermatosis purpúrica pigmentada es una erupción cutánea benigna que, como la necrobiosis lipoidica, a menudo se presenta en la parte anterior de las piernas. Los hallazgos clínicos clásicos de petequias, púrpura y decoloración marrón distinguen la dermatosis purpúrica pigmentada de la necrobiosis lipoídica.
● Dermatitis por estasis: la dermatitis por estasis es una enfermedad inflamatoria de la piel que ocurre con mayor frecuencia en las piernas en el contexto de insuficiencia venosa crónica. La dermatitis de estasis puede presentarse con parches de color rojo a pardo amarillento y edema con picaduras. Las características clínicas e histopatológicas diferencian esta enfermedad.
TRATAMIENTO
Se han utilizado múltiples terapias para necrobiosis lipoídica con resultados inconsistentes. La mayoría de los datos sobre el tratamiento se derivan de informes de casos, series de casos o pequeños estudios no controlados. Faltan ensayos de alta calidad para confirmar la eficacia de las terapias individuales.
ABORDAJE DEL TRATAMIENTO
No hay cura para la necrobiosis lipoídica; Por lo tanto, el tratamiento se centra en el manejo de los signos y síntomas de la enfermedad mediante la inhibición del proceso inflamatorio y cicatrización de las ulceraciones. Como resultado de la escasez de datos para guiar las recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de la necrobiosis lipoídica, la incertidumbre permanece sobre el mejor enfoque para el tratamiento.
La necrobiosis no ulcerada es a menudo asintomática y puede estabilizarse con el tiempo; Por lo tanto, retrasar el tratamiento es una opción. Sin embargo, muchos pacientes desean continuar con la terapia debido al curso a menudo prolongado de la enfermedad y la naturaleza desfigurante de las lesiones cutáneas. La vigilancia clínica periódica de las complicaciones de la necrobiosis lipoidica, como la ulceración y el carcinoma de células escamosas, debe realizarse independientemente de si los pacientes se someten a tratamiento.
Nuestra elección terapéutica inicial para la necrobiosis no ulcerada lipoídica es típicamente tratamiento tópico con un corticosteroides tópicos de alta potencia aplicado bajo oclusión. Si la respuesta a este tratamiento es insuficiente, nuestro siguiente tratamiento suele ser un ensayo de corticosteroides intralesionales.
Una variedad de otras opciones terapéuticas están disponibles para los pacientes que no reciben tratamiento con corticosteroides locales y todavía desean intentos de terapia. Sin embargo, los pacientes deben ser conscientes de que la respuesta al tratamiento es impredecible y el médico debe considerar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio para el tratamiento.
Mejorar el control de la diabetes mellitus no parece afectar el curso de necrobiosis lipoídica, a pesar de estudios de alta calidad para confirmar esto están faltando [13]. Sobre la base de los otros efectos beneficiosos de un buen manejo de la diabetes, animamos a todos los pacientes con diabetes a optimizar el control de esta enfermedad.
NECROBIOSIS LIPOÍDICA NO ULCERADA
Los objetivos del tratamiento de la necrobiosis lipidica no ulcerada son reducir el riesgo de ulceración y controlar la inflamación activa para mejorar la apariencia de lesiones cutáneas.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA - Nuestras intervenciones iniciales para la necrobiosis no ulcerada lipoídica consisten en asesoramiento para reducir el riesgo de ulceración, y si se desea tratamiento, la administración local de corticosteroides a los sitios de inflamación activa. La mayoría de las veces, se inicia la terapia farmacológica con un corticosteroide tópico de alta potencia aplicado bajo oclusión, particularmente para pacientes con pápulas o placas que caracterizan a las lesiones tempranas. Consideramos que la terapia intralesional con corticosteroides es una alternativa útil cuando queremos concentrar la terapia con corticosteroides en un área precisa (por ejemplo, sitio de inflamación adyacente a un área de atrofia prominente). También encontramos corticosteroides intralesionales útiles para el tratamiento de algunas lesiones tópicas resistentes a corticosteroides.
EVITAR DEL TRAUMA - La complicación más común de la necrobiosis lipoídica es la ulceración. Una vez formadas, las úlceras a menudo cicatrizan lentamente y pueden ser difíciles de tratar. En un intento por reducir el riesgo de ulceración, animamos a los pacientes a evitar el trauma en las áreas afectadas. En casos severos o extensos, esto puede incluir el uso diario de un protector de la creta tibial (espinilla) gruesa acolchada, como las que usan los jugadores de hockey de campo. También alentamos a los pacientes a hidratar las áreas atróficas diariamente para reducir el riesgo de deterioro de la piel.
CORTICOSTEROIDES TÓPICOS - Los corticosteroides tópicos se prescriben comúnmente para el tratamiento de la necrobiosis lipoídica. Sin embargo, el uso de estos agentes se basa principalmente en la experiencia clínica, ya que hay pocos datos para apoyar su eficacia [55]. En una revisión retrospectiva de 65 pacientes con necrobiosis lipoidica, entre los 22 pacientes tratados con potentes corticosteroides tópicos (régimen no especificado), un tercio de los pacientes habían mejorado documentalmente [6]. Además, un reporte de caso documenta el tratamiento del tercio superior de un área de necrobiosis lipoídica en la espinilla de un paciente con clobetasol tópico aplicado bajo oclusión nocturna durante tres semanas dando como resultado un adelgazamiento y un ablandamiento del área tratada [55]. El tratamiento subsiguiente de toda la zona afectada en la espinilla del paciente durante otras tres semanas dio como resultado resultados similares. La recidiva no fue evidente en una visita de seguimiento tres meses después del tratamiento.
Normalmente se prescribe un corticosteroide tópico de alta potencia (p. Ej Clobetasol 0,05% crema o ungüento ) e instruir al paciente a aplicar el medicamento a áreas de inflamación activa (es decir, sitios de eritema o pápulas o placas elevadas) (Por ejemplo, envoltura de plástico o apósito hidrocoloide) todas las noches durante tres a cuatro semanas. Enseñamos a los pacientes a evitar áreas de atrofia de la piel. Después de este período de tiempo, reevaluamos el sitio para la respuesta al tratamiento. Una respuesta al tratamiento está indicada por una reducción del eritema y aplanamiento de las lesiones tratadas.
Si se obtiene una respuesta completa (eritema resuelto y lesión completamente aplanada), se reduce la frecuencia de tratamiento a la aplicación en dos días consecutivos por semana (por ejemplo, los fines de semana) durante un mes. Si la recaída no ocurre al final de este período, suspendemos el tratamiento.
Si un paciente tiene sólo una respuesta parcial al tratamiento tópico con corticosteroides después del ciclo de tratamiento inicial de tres a cuatro semanas.
CORTICOSTEROIDES INTRALESIONALES - La terapia corticosteroide intralesional es un tratamiento común para la necrobiosis lipoídica. Al igual que los corticosteroides tópicos, hay pocos datos sobre la eficacia. En ocho pacientes que recibieron tratamiento con triamcinolona intralesional (régimen no especificado) en una revisión retrospectiva de 65 pacientes con necrobiosis lipoídica, cuatro tuvieron eliminación o gran mejora de las lesiones cutáneas [6]. En un estudio no controlado, una serie de inyecciones intralesionales de acetonido de triamcinolona (5 mg / mL) utilizando un inyector de inyección sin aguja se asoció con la resolución gradual de necrobiosis lipoidica en tres de cinco pacientes y mejoría parcial en un paciente [56]. Ninguno de los tres pacientes que alcanzaron la resolución demostró recurrencias dentro de los períodos de seguimiento de 1 a 12 meses.
Cuando se trata con corticosteroides intralesionales, usamos típicamente acetonido de triamcinolona a una concentración de 5 a 10 mg / ml. Evitamos inyectar áreas de atrofia debido a la preocupación por el riesgo de promover la ulceración, y en las lesiones con centros atróficos, limitamos las inyecciones al borde periférico inflamado de las lesiones para evitar las áreas atróficas. Las inyecciones individuales se colocan aproximadamente a 1 cm de distancia, con aproximadamente 0,1 cc inyectada en cada punto de inyección. Limitamos la dosis total administrada por sesión de tratamiento a no más de 40 mg.
Se reevalúa el sitio tratado después de aproximadamente seis semanas para la resolución del eritema y aplanamiento de pápulas o placas previamente elevadas. Si sólo se logra una respuesta parcial y la atrofia inducida por corticosteroides no es evidente, repetimos el tratamiento. Si no hay respuesta evidente después de dos o tres sesiones de tratamiento, suspendemos la terapia corticosteroide intralesional.
Hay algunos trastornos asociados con inyecciones las intralesionales de corticosteroides. Al igual que los corticosteroides tópicos, la atrofia cutánea y la hipopigmentación son efectos adversos potenciales. Cabe señalar que en el estudio en el que se utilizó un inyector sin aguja para inyectar acetonida de triamcinolona, un paciente desarrolló múltiples úlceras pequeñas en sitios de inyección que cicatrizaron espontáneamente en tres meses y no se repitieron con las inyecciones posteriores.
OTRAS TERAPIAS - Para los pacientes con necrobiosis lipoídica no ulcerada que no pueden ser manejados adecuadamente con corticosteroides locales pero aun así desean tratamiento, pueden ser beneficiosas otras intervenciones, como el tacrolimus tópico, el psoraleno tópico, la fotoquimioterapia ultravioleta A (PUVA), los medicamentos sistémicos y las terapias procedimentales. Los datos para apoyar la eficacia de estas intervenciones son limitados e insuficientes para las conclusiones sobre la eficacia comparativa de los tratamientos. Favorecemos las terapias generalmente bien toleradas, incluyendo el tacrolimus tópico, la fotoquimioterapia PUVA y los antimaláricos orales como terapias de próxima línea. PUVA es el más estudiado de estos tratamientos. Datos más recientes sugieren que la terapia fotodinámica puede ser eficaz para la necrobiosis lipoidica. También se ha informado que los ésteres de ácido fumárico mejoran la necrobiosis lipoidica, pero no están disponibles en los Estados Unidos.
● El TACROLIMUS TÓPICO - Los informes de casos documentan la mejora en la necrobiosis lipoídica durante el tratamiento con pomada de tacrolimus al 0,1% [57-60]. Como ejemplo, en un informe de caso, dos veces al día la aplicación de ocho semanas y una vez al día la aplicación de ocho semanas llevó a una mejora significativa en la necrobiosis no ulcerada lipoídica en el brazo y la pierna [57]. En una serie de casos, dos veces al día la aplicación de tacrolimus 0,1% pomada durante ocho semanas a la necrobiosis lipidica no ulcerada en dos pacientes fue seguido por una reducción considerable de la inflamación clínica en un paciente y una reducción más modesta de la inflamación en el otro paciente [58] .
FOTOVIGILANCIA PUVA - Varios estudios prospectivos no controlados sugieren un efecto beneficioso de la fotoquimioterapia PUVA tópica, con mejoría parcial observada en el 50 por ciento o más de los pacientes tratados [61-64]. En uno de los estudios prospectivos más grandes, 30 pacientes que previamente fallaron la terapia con corticosteroides local fueron tratados con PUVA tópico dos veces por semana mientras la mejora continuara. El número medio de tratamientos administrados fue de 20 (rango 5 a 42) [61]. Al final del estudio, 16 pacientes (53 por ciento) tuvieron mejoría en ulceración o eritema, incluyendo cinco pacientes (17 por ciento) que lograron resolución completa de ulceración y eritema después de una media de 22 exposiciones (rango 15 a 30). El tratamiento con PUVA no tuvo efecto sobre la atrofia.
La eficacia a largo plazo de PUVA tópico se evaluó en un estudio prospectivo de 10 mujeres con necrobiosis lipoidíca no ulcerada que fueron tratadas con PUVA tópico tres veces por semana y tuvieron períodos de seguimiento de 12 a 24 meses [62]. Cabe señalar que cinco pacientes también recibieron pentoxifilina oral (800 mg al día). Los 10 pacientes alcanzaron una remisión casi completa (ablandamiento de las lesiones cutáneas, ausencia de hiperpigmentación, ausencia de progresión de la lesión) después de una media de 47 sesiones de tratamiento. Dos pacientes con insulino-dependiente diabetes-necrobiosis asociada lipoidica experimentaron recurrencias a los 8 y 12 meses después del tratamiento. Las recurrencias respondieron a la reiniciación del tratamiento PUVA.
Los regímenes de tratamiento para PUVA para necrobiosis lipoidica han variado, con frecuencias que van de una a tres veces por semana que parecen efectivas en estudios no controlados. Por lo general, administrar PUVA tópico de dos a tres veces por semana. Típicamente, una forma tópica de 8-metoxipsoraleno se aplica directamente a las lesiones seguido por la exposición de la piel a luz UVA. La dosis de PUVA se titula hacia arriba según se tolera. El eritema, la hiperpigmentación y la formación de ampollas son efectos secundarios potenciales de la terapia con PUVA tópica
● ANTIMALÁRICOS - Algunos informes documentan la mejora en la necrobiosis lipoidica durante el tratamiento con hidroxicloroquina o cloroquina [65,66]. En una revisión de ocho mujeres consecutivas tratadas para la necrobiosis lipoidica con cloroquina (200 mg al día) o hidroxicloroquina (400 mg por día) durante 2 a 12 meses (todas excepto una sin ulceración), siete demostraron mejoría clínica (mejoría del eritema, Infiltración, diseminación de lesión) en los primeros seis meses de tratamiento [66]. Cuatro pacientes no habían tenido tratamiento previo con corticosteroides tópicos. Las recidivas pueden ocurrir después de suspender el tratamiento.
● TERAPIA FOTODINÁMICA - Se han obtenido respuestas variables con terapia fotodinámica para necrobiosis no ulcerada o ulcerada lipoidica [67-71]. En un estudio retrospectivo de 18 pacientes con necrobiosis lipoidica (incluidos cuatro pacientes con lesiones parcialmente ulceradas), varios ciclos de terapia fotodinámica con metil aminolevulinato y luz roja o ácido 5-aminolevulínico y luz roja se asociaron con una respuesta completa en un paciente, parcial Respuesta en seis pacientes, y ninguna respuesta en 11 pacientes [69]. El respondedor completo y dos de los respondedores parciales tenían necrobiosis lipoidica ulcerada.
● ESTERES DE ÁCIDO FUMÁRICO - Los ésteres de ácido fumárico pueden ser beneficiosos en la necrobiosis lipoidica [72-74]. Un estudio prospectivo no controlado en el que 18 pacientes fueron tratados con ésteres de ácido fumárico oral durante al menos seis meses después de fracasar otros tratamientos ofrece apoyo para el tratamiento con éster de ácido fumárico [72]. De los 15 pacientes que completaron el estudio, todos mejoraron, mostrando marcadas reducciones de la enfermedad activa. Además, los cuatro pacientes con lesiones ulceradas experimentaron cicatrización completa de las ulceraciones. Los efectos secundarios incluyen náuseas, efectos gastrointestinales, enrojecimiento y linfocitopenia moderada. Los ésteres de ácido fumárico no están disponibles en los Estados Unidos.
OTROS - La preocupación por el papel de la angiopatía en la patogénesis de la necrobiosis lipoidica llevó a investigar la eficacia de las terapias antiplaquetarias como la aspirina, el dipiridamol y la ticlopidina para la necrobiosis lipoidica. Aunque la mejora de necrobiosis ulcerada o nonulcerated lipoidica con estos agentes se ha informado de manera anecdótica [75,76], un pequeño ensayo aleatorio no apoya la eficacia de la combinación de aspirina y dipiridamol terapia [77]. Un pequeño ensayo aleatorio que evaluó el tratamiento con aspirina sin dipiridamol tampoco encontró beneficio de esta terapia [78].
Con poca frecuencia, los glucocorticoides sistémicos se utilizan para lograr el control de necrobiosis lipoidica. El tratamiento de seis pacientes con necrobiosis lipoidica no ulcerada con 6-metilprednisolona oral (1 mg / kg por día durante una semana y 40 mg por día durante cuatro semanas seguido de una disminución rápida del cese del tratamiento durante dos semanas) Primeras semanas de tratamiento [79]. Los signos clínicos de eritema e infiltración granulomatosa se resolvieron completamente en todos los pacientes y no se observaron recidivas durante los períodos de seguimiento de 4 a 10 meses. Un informe de caso también documenta una respuesta dramática durante el tratamiento sistémico con glucocorticoides [80]. El tratamiento glucocorticoide sistémico puede aumentar los niveles de glucosa en sangre y debe utilizarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus.
Otros tratamientos que se han descrito como útiles para la necrobiosis lipoidica en un pequeño número de pacientes incluyen tretinoína tópica [81,82], pentoxifilina [83], clofazimina [84], fibrinolíticos [85], pioglitazona, fototerapia ultravioleta A1 Informe demostrando que el 31 por ciento de los pacientes con resultado beneficioso) [86, 87], biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa [88, 89], y la terapia de láser de dióxido de carbono fraccional [90].
NECROBIOSIS LIPOÍDICA ULCERADA
El tratamiento de la necrobiosis ulcerada lipoidica puede ser un reto. El tratamiento típicamente involucra medidas de cuidado de heridas, tratamiento de la necrobiosis lipoidica subyacente y control del dolor (cuando sea necesario). El mejor enfoque para el tratamiento no está claro.
CUIDADO DE LAS HERIDAS - El cuidado de las heridas es una parte importante del manejo de las úlceras en la necrobiosis lipoidica. Además de emplear los principios básicos del cuidado de heridas, nuestro objetivo es facilitar la cicatrización de heridas minimizando la exposición a factores que pueden inhibir la cicatrización de heridas, como la desnutrición y el edema de las extremidades inferiores. Las medias de compresión y la elevación de las piernas pueden ayudar en el manejo del edema de las extremidades inferiores.
INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS - Los datos sobre las terapias para curar ulceras necrobiosis lipoidica son limitados. Ejemplos de terapias locales que se han relacionado con la mejora de las ulceraciones en un pequeño número de pacientes incluyen el tacrolimus tópico [91-93], el colágeno bovino [94], la fotoquimioterapia PUVA [61], los trasplantes de malla greva y PUVA [95], la fototerapia UVA1 [ 96], terapia fotodinámica [69], oxígeno hiperbárico [97,98], infliximab intralesional [99] y extirpación quirúrgica [100]. Si se realiza la extirpación quirúrgica, las lesiones deben ser extirpadas al nivel del periostio o de la fascia profunda para prevenir la recurrencia [13]. Las posibilidades de koebnerization inducida por la cirugía y los resultados cosméticos pobres pueden ser un problema.
También se ha observado mejoría en la ulceración durante el tratamiento sistémico con hidroxicloroquina [101], colchicina [102], doxiciclina [103], ésteres de ácido fumárico [72,74], pentoxifilina [104,105], clofazimina [106], talidomida [107] Inmunoglobulina intravenosa (en un paciente con inmunodeficiencia variable común) [108], inmunoglobulina intravenosa y metilprednisolona [109], ciclosporina [110-114], micofenolato mofetil [115] y inhibidores biológicos del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) 88, 89, 116 - 119]. La cicatrización de úlceras durante el tratamiento con aspirina y dipiridamol ha sido reportados [120]; Sin embargo, un pequeño ensayo aleatorio no apoyó la eficacia de esta terapia para la necrobiosis lipoidica [77].
NUESTRO ENFOQUE
En contraste con la necrobiosis no ulcerada lipoidica, para el que diferir el tratamiento es una opción, tomamos un enfoque más agresivo para el tratamiento de la enfermedad ulcerada. Nuestro tratamiento inicial generalmente consiste en terapia multimodal, incluyendo la aplicación de un corticosteroide tópico de alta potencia o tacrolimus tópico a la piel afectada alrededor de la úlcera en combinación con fotoquimioterapia PUVA tópica, un antipalúdico oral, un antibiótico oral de tetraciclina o pentoxifilina oral.
PRONÓSTICO
La necrobiosis lipoídica por lo general exhibe un curso crónico caracterizado por lenta progresión y eventual estabilización a lo largo de los años [121]. Ocasionalmente, la resolución espontánea ocurre como lo demuestra un estudio retrospectivo de 171 pacientes con necrobiosis lipoídica, en el que 21 de 111 pacientes con necrobiosis lipoidica asociada a diabetes (19 por ciento) y 8 de 60 pacientes sin diabetes (13 por ciento) lograron una resolución espontánea [1 ]. Los tiempos medios de resolución fueron 12 y 8 años, respectivamente (rango 1 a 34 años).
Las posibles complicaciones de la necrobiosis lipoidica son úlceras (comunes) y carcinoma de células escamosas (raro). La ulceración ocurre en hasta un tercio de los pacientes [1].
La sospecha de carcinoma de células escamosas debe surgir cuando nuevos nódulos se desarrollan en sitios de larga duración necrobiosis lipoidica o úlceras son recalcitrantes al tratamiento [1,122-128]. En tales casos se debe realizar una biopsia.
SEGUIMIENTO - La frecuencia adecuada de seguimiento varía en función de la gravedad de la enfermedad, la presencia de ulceración, la tasa de progresión de la enfermedad y la necesidad de monitoreo del tratamiento. A menudo vemos pacientes al menos cada tres meses al evaluar la eficacia de nuevos tratamientos.
Los pacientes deben ser instruidos a regresar para el seguimiento si se producen cambios (exacerbaciones, nódulos, úlceras, etc). Por lo general, ver a nuestros pacientes para el examen clínico por lo menos una vez al año.
No se han establecido recomendaciones estándar para evaluar el desarrollo posterior de diabetes en pacientes sin diabetes en el momento del diagnóstico. Por lo general, reevaluar estos pacientes para la diabetes una vez al año. (Ver "Trastornos asociados" más arriba y "Detección de diabetes mellitus tipo 2").
FUENTE DE ACTUALIZACIÓN E IMÁGENES:
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REFERENCES
1) Muller SA, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum. A clinical and pathological investigation of 171 cases. Arch Dermatol 1966; 93:272.
2) Erfurt-Berge C, Dissemond J, Schwede K, et al. Updated results of 100 patients on clinical features and therapeutic options in necrobiosis lipoidica in a retrospective multicentre study. Eur J Dermatol 2015; 25:595.
3) Erfurt-Berge C, Seitz AT, Rehse C, et al. Update on clinical and laboratory features in necrobiosis lipoidica: a retrospective multicentre study of 52 patients. Eur J Dermatol 2012; 22:770.
4) Hammer E, Lilienthal E, Hofer SE, et al. Risk factors for necrobiosis lipoidica in Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2017; 34:86.
5) Muller SA, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum histopathologic study of 98 cases. Arch Dermatol 1966; 94:1.
6) O'Toole EA, Kennedy U, Nolan JJ, et al. Necrobiosis lipoidica: only a minority of patients have diabetes mellitus. Br J Dermatol 1999; 140:283.
7) Peyrí J, Moreno A, Marcoval J. Necrobiosis lipoidica. Semin Cutan Med Surg 2007; 26:87.
8) Shall L, Millard LG, Stevens A, et al. Necrobiosis lipoidica: the footprint not the footstep. Br J Dermatol 1990; 123:47.
9) De Silva BD, Schofield OM, Walker JD. The prevalence of necrobiosis lipoidica diabeticorum in children with type 1 diabetes. Br J Dermatol 1999; 141:593.
10) Verrotti A, Chiarelli F, Amerio P, Morgese G. Necrobiosis lipoidica diabeticorum in children and adolescents: a clue for underlying renal and retinal disease. Pediatr Dermatol 1995; 12:220.
11) Kelly WF, Nicholas J, Adams J, Mahmood R. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: association with background retinopathy, smoking, and proteinuria. A case controlled study. Diabet Med 1993; 10:725.
12) Jockenhöfer F, Kröger K, Klode J, et al. Cofactors and comorbidities of necrobiosis lipoidica: analysis of the German DRG data from 2012. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14:277.
13) Reid SD, Ladizinski B, Lee K, et al. Update on necrobiosis lipoidica: a review of etiology, diagnosis, and treatment options. J Am Acad Dermatol 2013; 69:783.
14) ENGEL MF, SMITH JG Jr. The pathogenesis of necrobiosis lipoidica. Necrobiosis lipoidica, a form fruste of diabetes mellitus. Arch Dermatol 1960; 82:791.
15) Boateng B, Hiller D, Albrecht HP, Hornstein OP. [Cutaneous microcirculation in pretibial necrobiosis lipoidica. Comparative laser Doppler flowmetry and oxygen partial pressure determinations in patients and healthy probands]. Hautarzt 1993; 44:581.
16) Ngo B, Wigington G, Hayes K, et al. Skin blood flow in necrobiosis lipoidica diabeticorum. Int J Dermatol 2008; 47:354.
17) Evans CD, Pereira RS, Yuen CT, Holden CA. Anti-collagen antibodies in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 1988; 13:252.
18) Holland C, Givens V, Smoller BR. Expression of the human erythrocyte glucose transporter Glut-1 in areas of sclerotic collagen in necrobiosis lipoidica. J Cutan Pathol 2001; 28:287.
19) Oikarinen A, Mörtenhumer M, Kallioinen M, Savolainen ER. Necrobiosis lipoidica: ultrastructural and biochemical demonstration of a collagen defect. J Invest Dermatol 1987; 88:227.
20) Gange RW, Black MM, Carrington P. Defective neutrophil migration in granuloma annulare, necrobiosis lipoidica, and sarcoidosis. Arch Dermatol 1979; 115:32.
21) Nakajima T, Tanemura A, Inui S, Katayama I. Venous insufficiency in patients with necrobiosis lipoidica. J Dermatol 2009; 36:166.
22) Alonso ML, Riós JC, González-Beato MJ, Herranz P. Necrobiosis lipoidica of the glans penis. Acta Derm Venereol 2011; 91:105.
23) Andersen KE. Systemic sarcoidosis with necrobiosis lipoidica-like scalp lesions. Acta Derm Venereol 1977; 57:367.
24) Dowling GB, Jones EW. Atypical (annular) necrobiosis lipoidica of the face and scalp. A report of the clinical and histological features of 7 cases. Dermatologica 1967; 135:11.
25) el Sayed F, Elbadir S, Ferrere J, et al. Chronic balanitis: an unusual localisation of necrobiosis lipoidica. Genitourin Med 1997; 73:579.
26) FORMAN L. Necrobiosis lipoidica diabeticorum of the scalp. Proc R Soc Med 1954; 47:658.
27) GAETHE G. NECROBIOSIS LIPOIDICA DIABETICORUM OF THE SCALP. Arch Dermatol 1964; 89:865.
28) Helander I, Niemi KM, Tyrkkö J. Atypical necrobiosis lipoidica of the face. Acta Derm Venereol 1978; 58:276.
29) Jones EW. Necrobiosis lipoidica presenting on the face and scalp. An account of 29 patients and a detailed consideration of recent histochemical findings. Trans St Johns Hosp Dermatol Soc 1971; 57:202.
30) Lecroq C, Thomine E, Boullie MC, Lauret P. [Atypical genital necrobiosis lipoidica]. Ann Dermatol Venereol 1984; 111:717.
31) Lynch M, Callagy G, Mahon S, Murphy LA. Arcuate plaques of the face and scalp. Atypical necrobiosis lipoidica (ANL) of the face and scalp. Clin Exp Dermatol 2010; 35:799.
32) Mackey JP. Necrobiosis lipoidica diabeticorum involving scalp and face. Br J Dermatol 1975; 93:729.
33) Sawada Y, Mori T, Nakashima D, et al. Necrobiosis lipoidica of the scrotum. Eur J Dermatol 2011; 21:98.
34) Shalhoop H. Round, pitting lesions on the lower leg. Necrobiosis lipoidica. JAAPA 2010; 23:14.
35) Velasco-Pastor AM, Gil-Mateo MP, Martínez-Aparicio A, Aliaga-Boniche A. Necrobiosis lipoidica of the glans penis. Br J Dermatol 1996; 135:154.
36) Vélez A, Martín-de-Hijas C, del-Río E, Ambrojo P. Ulcerated plaque of the face. Atypical necrobiosis lipoidica. Arch Dermatol 1994; 130:1433, 1436.
37) Wantzin GL, Siim E, Medgyesi S. An unusual example of necrobiosis lipoidica affecting the face. Br J Plast Surg 1980; 33:61.
38) Lowitt MH, Dover JS. Necrobiosis lipoidica. J Am Acad Dermatol 1991; 25:735.
39) Gebauer K, Armstrong M. Koebner phenomenon with necrobiosis lipoidica diabeticorum. Int J Dermatol 1993; 32:895.
40) Llajam MA. Koebner's phenomenon and necrobiosis lipoidica diabeticorum. Br J Clin Pract 1990; 44:765.
41) Miller RA. Koebner phenomenon in a diabetic with necrobiosis lipoidica diabeticorum. Int J Dermatol 1990; 29:52.
42) Patel GK, Harding KG, Mills CM. Severe disabling Köebnerizing ulcerated necrobiosis lipoidica successfully managed with topical PUVA. Br J Dermatol 2000; 143:668.
43) Schumacher F, Schnyder UW. [Necrobiosis lipoidica and Koebner phenomenon]. Hautarzt 1991; 42:587.
44) Alegre VA, Winkelmann RK. A new histopathologic feature of necrobiosis lipoidica diabeticorum: lymphoid nodules. J Cutan Pathol 1988; 15:75.
45) Gibson LE, Reizner GT, Winkelmann RK. Necrobiosis lipoidica diabeticorum with cholesterol clefts in the differential diagnosis of necrobiotic xanthogranuloma. J Cutan Pathol 1988; 15:18.
46) Pellicano R, Caldarola G, Filabozzi P, Zalaudek I. Dermoscopy of necrobiosis lipoidica and granuloma annulare. Dermatology 2013; 226:319.
47) Conde-Montero E, Avilés-Izquierdo JA, Mendoza-Cembranos MD, Parra-Blanco V. Dermoscopy of necrobiosis lipoidica. Actas Dermosifiliogr 2013; 104:534.
48) Bakos RM, Cartell A, Bakos L. Dermatoscopy of early-onset necrobiosis lipoidica. J Am Acad Dermatol 2012; 66:e143.
49) Lallas A, Zaballos P, Zalaudek I, et al. Dermoscopic patterns of granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 2013; 38:425.
50) Balestri R, La Placa M, Bardazzi F, Rech G. Dermoscopic subpatterns of granulomatous skin diseases. J Am Acad Dermatol 2013; 69:e217.
51) Souza FH, Ribeiro CF, Pereira MA, et al. Simultaneous occurrence of ulcerated necrobiosis lipoidica and granuloma annulare in a patient: case report. An Bras Dermatol 2011; 86:1007.
52) Chiba T, Takahara M, Nakahara T, et al. Cutaneous sarcoidosis clinically mimicking necrobiosis lipoidica in a patient with systemic sarcoidosis. Ann Dermatol 2012; 24:74.
53) Yoo SS, Mimouni D, Nikolskaia OV, et al. Clinicopathologic features of ulcerative-atrophic sarcoidosis. Int J Dermatol 2004; 43:108.
54) Spicknall KE, Mehregan DA. Necrobiotic xanthogranuloma. Int J Dermatol 2009; 48:1.
55) Goette DK. Resolution of necrobiosis lipoidica with exclusive clobetasol propionate treatment. J Am Acad Dermatol 1990; 22:855.
56) Sparrow G, Abell E. Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica treated by jet injector. Br J Dermatol 1975; 93:85.
57) Patsatsi A, Kyriakou A, Sotiriadis D. Necrobiosis lipoidica: early diagnosis and treatment with tacrolimus. Case Rep Dermatol 2011; 3:89.
58) Harth W, Linse R. Topical tacrolimus in granuloma annulare and necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 2004; 150:792.
59) Barth D, Harth W, Treudler R, Simon JC. [Topical tacrolimus in necrobiosis lipoidica]. Hautarzt 2011; 62:459.
60) Koura-Nishiura A, Yoneda K, Nakai K, et al. Clearance of atypical facial necrobiosis lipoidica with tacrolimus ointment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30:383.
61) De Rie MA, Sommer A, Hoekzema R, Neumann HA. Treatment of necrobiosis lipoidica with topical psoralen plus ultraviolet A. Br J Dermatol 2002; 147:743.
62) Narbutt J, Torzecka JD, Sysa-Jedrzejowska A, Zalewska A. Long-term results of topical PUVA in necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 2006; 31:65.
63) McKenna DB, Cooper EJ, Tidman MJ. Topical psoralen plus ultraviolet A treatment for necrobiosis lipoidica. Br J Dermatol 2000; 143:1333.
64) Patel GK, Mills CM. A prospective open study of topical psoralen-UV-A therapy for Necrobiosis lipoidica. Arch Dermatol 2001; 137:1658.
65) Nguyen K, Washenik K, Shupack J. Necrobiosis lipoidica diabeticorum treated with chloroquine. J Am Acad Dermatol 2002; 46:S34.
66) Durupt F, Dalle S, Debarbieux S, et al. Successful treatment of necrobiosis lipoidica with antimalarial agents. Arch Dermatol 2008; 144:118.
67) Truchuelo T, Alcántara J, Fernández-Guarino M, et al. Photodynamic therapy for necrobiosis lipoidica is an unpredictable option: three cases with different results. Int J Dermatol 2013; 52:1589.
68) Kosaka S, Kawana S. Case of necrobiosis lipoidica diabeticorum successfully treated by photodynamic therapy. J Dermatol 2012; 39:497.
69) Berking C, Hegyi J, Arenberger P, et al. Photodynamic therapy of necrobiosis lipoidica--a multicenter study of 18 patients. Dermatology 2009; 218:136.
70) De Giorgi V, Buggiani G, Rossi R, et al. Successful topical photodynamic treatment of refractory necrobiosis lipoidica. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24:332.
71) Heidenheim M, Jemec GB. Successful treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum with photodynamic therapy. Arch Dermatol 2006; 142:1548.
72) Kreuter A, Knierim C, Stücker M, et al. Fumaric acid esters in necrobiosis lipoidica: results of a prospective noncontrolled study. Br J Dermatol 2005; 153:802.
73) Gambichler T, Kreuter A, Freitag M, et al. Clearance of necrobiosis lipoidica with fumaric acid esters. Dermatology 2003; 207:422.
74) Eberle FC, Ghoreschi K, Hertl M. Fumaric acid esters in severe ulcerative necrobiosis lipoidica: a case report and evaluation of current therapies. Acta Derm Venereol 2010; 90:104.
75) Rhodes EL. Necrobiosis lipoidica treated with ticlopidine. Acta Derm Venereol 1986; 66:458.
76) Eldor A, Diaz EG, Naparstek E. Treatment of diabetic necrobiosis with aspirin and dipyridamole. N Engl J Med 1978; 298:1033.
77) Statham B, Finlay AY, Marks R. A randomized double blind comparison of an aspirin dipyridamole combination versus a placebo in the treatment of necrobiosis lipoidica. Acta Derm Venereol 1981; 61:270.
78) Beck HI, Bjerring P, Rasmussen I, et al. Treatment of necrobiosis lipoidica with low-dose acetylsalicylic acid. A randomized double-blind trial. Acta Derm Venereol 1985; 65:230.
79) Petzelbauer P, Wolff K, Tappeiner G. Necrobiosis lipoidica: treatment with systemic corticosteroids. Br J Dermatol 1992; 126:542.
80) Taniguchi Y, Sakamoto T, Shimizu M. A case of necrobiosis lipoidica treated with systemic corticosteroid. J Dermatol 1993; 20:304.
81) Boyd AS. Tretinoin treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum. Diabetes Care 1999; 22:1753.
82) Heymann WR. Necrobiosis lipoidica treated with topical tretinoin. Cutis 1996; 58:53.
83) Basaria S, Braga-Basaria M. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: response to pentoxiphylline. J Endocrinol Invest 2003; 26:1037.
84) Mensing H. [Clofazimine--therapeutic alternative in necrobiosis lipoidica and granuloma anulare]. Hautarzt 1989; 40:99.
85) Rhodes EL. Fibrinolytic agents in the treatment of necrobiosis lipoidica. Angiology 1978; 29:60.
86) Beattie PE, Dawe RS, Ibbotson SH, Ferguson J. UVA1 phototherapy for treatment of necrobiosis lipoidica. Clin Exp Dermatol 2006; 31:235.
87) Attili SK, Dawe RS, Ibbotson SH. Ultraviolet A1 phototherapy: One center's experience. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:60.
88) Conte H, Milpied B, Kaloga M, et al. Treatment of pre-ulcerative necrobiosis lipoidica with infliximab. Acta Derm Venereol 2011; 91:587.
89) Zeichner JA, Stern DW, Lebwohl M. Treatment of necrobiosis lipoidica with the tumor necrosis factor antagonist etanercept. J Am Acad Dermatol 2006; 54:S120.
90) Buggiani G, Tsampau D, Krysenka A, et al. Fractional CO2 laser: a novel therapeutic device for refractory necrobiosis lipoidica. Dermatol Ther 2012; 25:612.
91) Clayton TH, Harrison PV. Successful treatment of chronic ulcerated necrobiosis lipoidica with 0.1% topical tacrolimus ointment. Br J Dermatol 2005; 152:581.
92) Binamer Y, Sowerby L, El-Helou T. Treatment of ulcerative necrobiosis lipoidica with topical calcineurin inhibitor: case report and literature review. J Cutan Med Surg 2012; 16:458.
93) Maus EA. The importance of challenging your diagnosis even in straightforward cases. BMJ Case Rep 2012; 2012.
94) Spenceri EA, Nahass GT. Topically applied bovine collagen in the treatment of ulcerative necrobiosis lipoidica diabeticorum. Arch Dermatol 1997; 133:817.
95) Köstler E, Wollina U. Ulcerated necrobiosis lipoidica: a combined treatment approach with dermatosurgery and PUVA. Int J Low Extrem Wounds 2003; 2:243.
96) Radakovic S, Weber M, Tanew A. Dramatic response of chronic ulcerating necrobiosis lipoidica to ultraviolet A1 phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2010; 26:327.
97) Bouhanick B, Verret JL, Gouello JP, et al. Necrobiosis lipoidica: treatment by hyperbaric oxygen and local corticosteroids. Diabetes Metab 1998; 24:156.
98) Weisz G, Ramon Y, Waisman D, Melamed Y. Treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum by hyperbaric oxygen. Acta Derm Venereol 1993; 73:447.
99) Barde C, Laffitte E, Campanelli A, et al. Intralesional infliximab in noninfectious cutaneous granulomas: three cases of necrobiosis lipoidica. Dermatology 2011; 222:212.
100) Dubin BJ, Kaplan EN. The surgical treatment of necrobiosis lipoidica diabeticorum. Plast Reconstr Surg 1977; 60:421.
101) Kavala M, Sudogan S, Zindanci I, et al. Significant improvement in ulcerative necrobiosis lipoidica with hydroxychloroquine. Int J Dermatol 2010; 49:467.
102) Schofield C, Sladden MJ. Ulcerative necrobiosis lipoidica responsive to colchicine. Australas J Dermatol 2012; 53:e54.
103) Mahé E, Zimmermann U. [Significant improvement in ulcerative necrobiosis lipoidica with doxycycline]. Ann Dermatol Venereol 2011; 138:686.
104) Noz KC, Korstanje MJ, Vermeer BJ. Ulcerating necrobiosis lipoidica effectively treated with pentoxifylline. Clin Exp Dermatol 1993; 18:78.
105) Littler CM, Tschen EH. Pentoxifylline for necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 1987; 17:314.
106) Benedix F, Geyer A, Lichte V, et al. Response of ulcerated necrobiosis lipoidica to clofazimine. Acta Derm Venereol 2009; 89:651.
107) Kukreja T, Petersen J. Thalidomide for the treatment of refractory necrobiosis lipoidica. Arch Dermatol 2006; 142:20.
108) Barouti N, Cao AQ, Ferrara D, Prins C. Successful treatment of ulcerative and diabeticorum necrobiosis lipoidica with intravenous immunoglobulin in a patient with common variable immunodeficiency. JAMA Dermatol 2013; 149:879.
109) Batchelor JM, Todd PM. Treatment of ulcerated necrobiosis lipoidica with intravenous immunoglobulin and methylprednisolone. J Drugs Dermatol 2012; 11:256.
110) Aslan E, Körber A, Grabbe S, Dissemond J. [Successful therapy of ulcerated necrobiosis lipoidica non diabeticorum with cyclosporine A]. Hautarzt 2007; 58:684.
111) Smith K. Ulcerating necrobiosis lipoidica resolving in response to cyclosporine-A. Dermatol Online J 1997; 3:2.
112) Stanway A, Rademaker M, Newman P. Healing of severe ulcerative necrobiosis lipoidica with cyclosporin. Australas J Dermatol 2004; 45:119.
113) Stinco G, Parlangeli ME, De Francesco V, et al. Ulcerated necrobiosis lipoidica treated with cyclosporin A. Acta Derm Venereol 2003; 83:151.
114) Darvay A, Acland KM, Russell-Jones R. Persistent ulcerated necrobiosis lipoidica responding to treatment with cyclosporin. Br J Dermatol 1999; 141:725.
115) Reinhard G, Lohmann F, Uerlich M, et al. Successful treatment of ulcerated necrobiosis lipoidica with mycophenolate mofetil. Acta Derm Venereol 2000; 80:312.
116) Hu SW, Bevona C, Winterfield L, et al. Treatment of refractory ulcerative necrobiosis lipoidica diabeticorum with infliximab: report of a case. Arch Dermatol 2009; 145:437.
117) Kolde G, Muche JM, Schulze P, et al. Infliximab: a promising new treatment option for ulcerated necrobiosis lipoidica. Dermatology 2003; 206:180.
118) Leister L, Körber A, Dissemond J. [Successful treatment of a patient with ulcerated necrobiosis lipoidica non diabeticorum with adalimumab]. Hautarzt 2013; 64:509.
119) Zhang KS, Quan LT, Hsu S. Treatment of necrobiosis lipoidica with etanercept and adalimumab. Dermatol Online J 2009; 15:12.
120) Heng MC, Song MK, Heng MK. Healing of necrobiotic ulcers with antiplatelet therapy. Correlation with plasma thromboxane levels. Int J Dermatol 1989; 28:195.
121) Kalus AA, Chien AJ, Olerud JE. Diabetes mellitus and other endocrine diseases. In: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, 8th ed, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA. (Eds), McGraw-Hill, 2012. Vol 2, p.1840.
122) Beljaards RC, Groen J, Starink TM. Bilateral squamous cell carcinomas arising in long-standing necrobiosis lipoidica. Dermatologica 1990; 180:96.
123) Clement M, Guy R, Pembroke AC. Squamous cell carcinoma arising in long-standing necrobiosis lipoidica. Arch Dermatol 1985; 121:24.
124) Gudi VS, Campbell S, Gould DJ, Marshall R. Squamous cell carcinoma in an area of necrobiosis lipoidica diabeticorum: a case report. Clin Exp Dermatol 2000; 25:597.
125) Imtiaz KE, Khaleeli AA. Squamous cell carcinoma developing in necrobiosis lipoidica. Diabet Med 2001; 18:325.
126) Lim C, Tschuchnigg M, Lim J. Squamous cell carcinoma arising in an area of long-standing necrobiosis lipoidica. J Cutan Pathol 2006; 33:581.
127) McIntosh BC, Lahinjani S, Narayan D. Necrobiosis lipoidica resulting in squamous cell carcinoma. Conn Med 2005; 69:401.
128) Santos-Juanes J, Galache C, Curto JR, et al. Squamous cell carcinoma arising in long-standing necrobiosis lipoidica. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18:199.
